2017 年 10 月 17 日，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授在本次国际肺癌大会上汇报了 BENEFIT 研讨 (CTONG1405) 最新数据，该研讨点评了吉非替尼在经 ddPCR 法检测的 ctDNA EGFR 骤变阳性 NSCLC 患者中的效果。
会后，丁香园有幸第一时刻邀请到王洁教授，为咱们共享 BENEFIT 研讨内容和临床实践含义，并答复关于液态活检检测渠道的树立、液态活检能否替代安排活检，外周血 CTC、ctDNA 与安排标本的比较等相关抢手问题。
丁香园：早上您刚刚进行了 BENEFIT 研讨的口头陈述，请您与国内的医师朋友共享一下陈述的首要内容。
王洁教授：十分高兴在丁香园与咱们碰头，这次大会咱们团队发布了 BENEFIT 研讨成果。BENEFIT 研讨是一项单臂、多中心、前瞻性 II 期临床研讨，旨在点评血液 EGFR 骤变检测成果能否决议计划吉非替尼（易瑞沙）临床效果。
现在国内外关于血液检测的研讨根本归于回忆性研讨（包含实在国际研讨），或许归于前瞻性研讨但对血液生物标志物成果进行回忆性剖析，因而缺少一个真实含义上的前瞻性临床研讨，来诠释依据肿瘤游离 DNA（ctDNA）检测 EGFR 骤变成果关于决议计划靶向医治的效果。鉴于现在已有许多依据安排标本检测出的 EGFR 骤变患者进行靶向医治与化疗相关的临床研讨，所以咱们以为没有必要进行与化疗头仇人比较的 III 期研讨，因而规划了 II 期临床研讨。
BENEFIT 研讨共归入约 400 例 IV 期肺腺癌患者，收集其安排和血液样本，血液标本选用微滴度 PCR(ddPCR) 法进行 EGFR 骤变检测，而安排标本采骤变扩增阻滞系统法（ARMS）来检测 EGFR 骤变。血液 EGFR 骤变检测阳性患者承受吉非替尼医治，每 2 个月复测一次血液标本直到疾病发展。该研讨首要结尾为客观缓解率（ORR），非必须结尾包含无发展生存期（PFS）、第 8 周的疾病操控率（DCR）、总生存期（OS）、不良反应（AE）以及血液检测的共同性、特异性和灵敏性点评。后续咱们将进一步经过二代测序技能观察到动态的多基因改动特征。
研讨成果表明，约 70% 的 IV 期肺腺癌患者血液 EGFR 检测成果为阳性，承受吉非替尼医治后 ORR 为 72.1%，中位 PFS 为 9.5 个月，这些数据与咱们既往依据安排标本进行 EGFR 骤变检测来挑选的患者承受吉非替尼一线医治的相关研讨成果是共同的，如 IPASS 研讨、WJTOG 研讨。
此外，在这项研讨中还有两个风趣的发现：
（1）承受吉非替尼医治 8 周时，血液 EGFR 骤变铲除组 PFS 为 11 个月，而 EGFR 骤变未铲除组 PFS 仅为 2.1 个月，两者统计学上有明显差异，这是 EGFR 骤变动态检测的成果。一起，咱们可看到 EGFR T790M 骤变呈现的中位时刻为 7.6 个月，而从分子耐药（T790M 阳性）呈现至临床耐药的间隔时刻为 2 个月。
（2）在 180 例具有基线 NGS 数据的 EGRF 骤变患者中，单纯 EGFR 灵敏骤变者 PFS 为 13.2 个月；EGFR 灵敏骤变伴 TP53 骤变患者 PFS 为 9.3 个月；若患者随同多种基因骤变，包含致癌基因、肿瘤按捺基因，其间位 PFS 仅为 5.5 个月，差异具有统计学含义。依据 NGS 数据将不同骤变类型的患者挑选出来，未来咱们能够探究针对该类患者更合理的医治战略。
王洁教授做口头陈述
丁香园：您以为 BENEFIT 研讨成果对未来 NSCLC 患者的基因骤变检测会有什么影响？
王洁教授：BENEFIT 研讨是一项前瞻性临床研讨，研讨成果提示无法获取肿瘤安排标本时，血液标本检测成果能够作为决议计划肺癌靶向医治的规范，这一点是没有贰言的。
此外，EGRF 骤变动态监测对错常重要的。依据用药医治 8 周后 EGRF 骤变检测成果能大致猜测一些效果欠安的患者，针对该类患者临床医师能够及时调整医治计划，而不是比及疾病临床发展后再挑选替换医治战略。
丁香园：假如未来要树立外周血 ctDNA 动态基因骤变检测系统，临床实践中要面对哪些困难和应战？
王洁教授：我以为鉴于当时的肺癌医治现状，树立一个动态、定量、多基因检测渠道是必要的，其间 NGS 是现在较合理的基因检测办法，特别针对多基因检测。国内现在有上百家检测公司展开 NGS 检测，但检测办法纷歧，所以咱们呼吁赶快将相关检测办法进行优化、规范化和统一化，以便更好地辅导基因骤变动态检测。
丁香园：近年来，许多研讨点评了血浆 ctDNA 用于驱动基因骤变检测的临床可行性。依据 ctDNA 的骤变检测，现在临床运用现状怎么？
王洁教授：首要，国内外攻略均引荐肿瘤安排缺乏或无法获取肿瘤安排时，血液检测对灵敏骤变和耐药骤变的检测都对错常重要的，能够辅佐医治计划的决议计划。尽管现已被写进攻略，但运用到临床实践中仍然需求更多前瞻性研讨数据和更高等级的医学依据来支撑。
其次，想要树立一个动态的多基因检测渠道来清晰临床耐药的分子机制，这是血液检测的未来发展前景，也是一个很具有应战性的工作。
丁香园：依据 ctDNA 的骤变检测现在的临床运用现状，安排活检的金规范位置是否会被不坚定？
王洁教授：这个问题对错常有应战性的，我个人以为针对一些特定类型肿瘤仍是有或许的，如某些肺癌类型。最近咱们团队启动了 CHALLENGE 研讨，正是为了答复临床上重视的这个问题，即当无法施行没有安排确诊时，分子确诊能否应战安排确诊。
CHALLENGE 研讨根本规划思路：鉴于在临床实践傍边，部分 IV 期肺癌患者因肿瘤安排过于细小（如小结节）、高龄、根底疾病等要素无法取得安排标本，这时若患者血液 EGFR 骤变阳性（EGFR 骤变阳性规范：经过 Super-ARMS、digital PCR 和 NGS 任何一个检测技能所得 EGFR 骤变阳性成果即为阳性），就承受 TKI 医治，直到疾病发展。
若 CHALLENGE 研讨定论与 BENEFIT 研讨、IPASS 研讨共同，那就证明了部分 IV 期肺癌患者无法取得安排标本时，可依据血液标本 EGFR 骤变检测成果来猜测 EGFR-TKI 效果。可是有一小部分患者或许是鳞癌、混合型小细胞或非小细胞肺癌，尽管发生率不高，但有或许运用 EGFR-TKI 效果欠安。让咱们拭目而待 CHALLENGE 研讨成果。
丁香园：咱们十分等待 Challenge 的研讨成果。这次 BENEFIT 研讨取得了十分好的成果，证明了吉非替尼在血浆 ctDNA 经 DdPCR 断定的 EGFR 骤变型晚期肺腺癌患者中作为一线医治的有效性，这将会对 IV 期 NSCLC 患者的靶向医治会发生什么样的影响？
王洁教授：与安排检测相同，血液 EGFR 灵敏骤变阳性患者能够运用一代 EGFR-TKI 医治。尽管近来 FLAURA 研讨提示，承受三代 EGFR-TKI（奥希替尼）作为一线医治计划的患者 PFS 约达 18 个月，但对我来说，EGFR 灵敏骤变患者，我仍然首选一代 EGFR-TKI，由于一代 EGFR-TKI 医治失利后再挑选三代药物的话，其间位 PFS 可达 20 个月。并且新药是很贵的。可是针对基线 ctDNA 存在 T790M 骤变患者，三代 EGFR-TKI 是一个重要的挑选，所以要依据具体状况来进行临床决议计划。
WCLC 会议现场
丁香园：请您介绍一下挑选安排标本、CTC 标本和 ctDNA 标本进行基因骤变检测各自的优缺点。
王洁教授：这个问题对错常好的。上一年 CCR 上宣布了一篇由麻省总医院参加的前瞻性研讨数据，该研讨归入 30 多例 EGFR-TKI 医治失利患者，收集患者安排标本、CTC 和 ctDNA。研讨成果显现，患者三种标本骤变检测成果既有定论相同的数据，也存在仅一个标本检测成果呈阳性的状况，这与 CTC 和 ctDNA 的开释、散布、铲除具有必定的相关性，也与安排的异质性有关。
综上所述，液体活检和安排活检不是敌对的联系，两者应该是互补的。当某一种生物标本检测成果呈阴性时，能否尽或许去收集另一种标本再进行检测。不应该将液体活检和安排活检割裂开，而是进一步探究更合理的基因骤变检测形式。
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