岳志远+张韶君
[摘要] 垂體促甲状腺素腺瘤（thyrotropinomas，TSH瘤）是来源于垂体促甲状腺细胞的肿瘤。此种垂体瘤发病率较低，自首例TSH瘤报导至今全球报导的病例数约450多例。TSH瘤的临床体现为甲状腺功用亢进症。实验室查看可见甲状腺激素水平增高，促甲状腺激素水平不被按捺。垂体核磁（Magnetic resonance imaging，MRI）提示鞍区占位。现在首选医治办法为经碟手术切除肿瘤，此外还有放射医治、药物医治。但TSH瘤多为侵袭性肿瘤，单一手术难以完全治好，所以多选用手术结合药物进行医治，与单一药物医治TSH瘤的办法被国内外医生广泛注重。现在国内外有关于手术结合药物医治的报导不占少量，但关于单一运用药物医治TSH瘤的报导甚少。
[关键词] 垂体促甲状腺素腺瘤；充满性毒性甲状腺肿；甲状腺激素反抗
[中图分类号] R736 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）33-0165-04
[Abstract] Pituitary thyrotropinoma（TSH） adenoma is a tumor derived from pituitary thyrotropin-secreting cells. The incidence of this pituitary tumor is low， and since the first case of TSH adenoma， there have been reported over 450 cases around the world. The clinical manifestation is hyperthyroidism. Laboratory tests show increased thyroid hormone levels， and non-inhibition of thyrotropin levels. Pituitary magnetic resonance imaging（MRI） suggests a sellar region lesion. At present the preferred treatment is transsphenoidal surgical resection. In addition， there are radiation therapy and drug therapy. However， TSH tumors are mostly invasive tumors， and a single operation is difficult to completely cure it. Therefore， surgery combined with drug therapy， with a single drug treatment of TSH tumor is prioritized by domestic and foreign doctors. At present， there are a substantial number of reports about the combination of surgery and drug therapy， but there is little report about the treatment of TSH with single drug.
[Key words] TSH； Graves' disease； Resistance to thyroid hormones
自1960年提出首例垂体促甲状腺素腺瘤（thyrotropinomas，TSH瘤）患者后，国内外稀有相似病例的报导。近年来跟着超敏TSH测定的开展，TSH瘤的确诊率较之前进步。一起跟着实验技能的开展，为TSH瘤提出了新的确诊根据。现在跟着生长抑素相似物的运用，其在确诊及医治方面的效果被临床医生承受。本文就其流行病学、病理、病理生理、临床体现、确诊、辨别确诊及新式医治计划打开论说。
1 流行病学
1960年，Jailer、Holub报导了首例甲状腺亢进症和X线片上蝶鞍占位的患者，并提出其病因是促甲状腺激素的不适当排泄，后来证明是一种能够排泄促甲状腺激素的垂体瘤导致的[1]。1960年初次提出了甲状腺激素不适当排泄后，在1970年Hamilton运用放免法测定促甲状腺激素并初次报导了TSH瘤[2]。这种肿瘤发病率极低，有报导为百万分之一[3]。
2 病理、生理
垂体腺瘤约占颅内肿瘤的10%，其间TSH瘤是发病率最低的一种分型，仅占垂体腺瘤的1%，这或许与促甲状腺细胞约占腺垂体细胞总数的5%有关[4]。TSH不同的糖基化水平能够导致不同TSH生物学活性，然后影响甲状腺素的排泄[5，6]。当TSH不适当的排泄增多或当甲状腺素增高的一起TSH正常，不管印象学是否能够发现鞍区占位，促甲状腺素瘤即可确诊[5]。TSH瘤多为大腺瘤，Beck-Peccoz和Persani报导在未经抗甲状腺药物医治的TSH瘤患者中34%为微腺瘤，而承受抗甲状腺药物医治后的TSH瘤患者仅19%为微腺瘤[7]。促甲状腺素细胞首要散布于垂体前中裂，这能够部分解说大多数侵袭性肿瘤坐落垂体中心部位[8-9]。TSH瘤细胞与其他有功用的垂体肿瘤有许多相同点。它们较难染色、在光镜下形状多样、并且细胞核大和核仁显着。一起大部分均为良性肿瘤，且很少由良性转变为恶性[3]。Beck-Peccoz P 和 Persani L[5]调查到TSH瘤易纤维化的特色在其他垂体瘤上很难发现。约72%良性的TSH瘤单纯排泄促甲状腺激素，其他1/4为混合型TSH瘤。混合型瘤在排泄TSH的一起还能够排泄生长激素（Growth Hormone，GH）与泌乳素（Prolactin，PRL），这或许因为TSH与GH、PRL同享了一些转录因子，例如垂体转录开释因子-1基因（Pit-1）及其先人蛋白（PROP-1），其间最重要也是现在研讨最多的为Pit-1，据报导其在上述三种激素的分解及增殖过程中起到了重要效果，而未在其他垂体激素发现这种效果。其间高排泄的GH与TSH关联性约为16%，高排泄的PRL与TSH关联性约为10.4%，现在暂无促性腺激素与TSH相关性报导[10，11]。这能够解说为什么TSH瘤可排泄生长激素与泌乳素，但很少排泄促性腺激（Gonadotrophins，Gn）与促皮质激素（Adrenocorticotrophic，ACTH）[12]。
3 臨床体现
TSH瘤好发年纪为8～84岁[3，13，14]，之前文献报导其发病率无男女差异[15，16]，但近期少量报导女人发病率多于男性[3]。其临床体现首要有：（1）垂体瘤本身对周围安排的压榨症状：视界残缺、视力减退、头痛、偶有海绵窦综合征及下丘脑综合征。引起其他腺垂体激素排泄削减，呈现其他腺垂体功用减低的症状：乏力、精力胃口差、易伤风、继发性闭经，不育、泌乳、阳痿等；（2）甲状腺功用亢进的体现：性情急躁、怕热、多汗、易饥、多食、心悸、消瘦、乏力等甲状腺功用亢进的体现。甲状腺超声提示充满肿大，偶有甲状腺结节，绝稀有甲状腺眼征。经甲状腺药物、甲状腺手术、放射性核素碘不易彻底治好。有些患者因为瘤体排泄的TSH活性极低，可没有甲状腺功用亢进的体现；（3）垂体TSH瘤与其他功用性腺瘤并存，50% 的TSH瘤患者兼并生长激素、泌乳素的排泄，临床变现有肢端肥壮、闭经、泌乳的症候群。实验室查看：甲状腺功用：血清游离三碘甲腺氨酸（Free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺激素（Free thyroxine，FT4）水平增高，TSH正常或许增高。垂体MRI可见鞍区占位。
4 确诊根据
姜晓华等[17]2012年提出TSH瘤临床确诊根据：（1）存在甲状腺毒症的临床体现；（2）显着升高的血游离甲状腺激素水平一起TSH并未被按捺；（3）对促甲状腺素开释激素振奋反响低下；（4）运用大剂量外源性甲状腺素，TSH不被按捺；（5）手术后病理契合或生化缓解；（6）TSH可被生长抑素按捺；（7）可一起兼并垂体激素水平升高；（8）性激素结合球蛋白可升高；（9）MRI显现垂体或鼻咽部腺瘤。其间（1）～（5）条为首要确诊根据，（6）～（9）为支撑确诊根据。
5 辨别确诊
在临床中TSH瘤首要与充满性毒性甲状腺肿（Graves disease，Graves病）兼并无功用性垂体瘤相辨别。Graves病好发于青年女人，临床体现有甲状腺毒症且多伴有突眼、胫前黏液性水肿。甲状腺呈充满肿大。甲状腺功用提示：FT3、FT4增高，TSH下降。但TSH瘤患者虽有甲状腺毒症，但突眼与黏液性水肿稀有。最首要的辨别是TSH瘤的TSH不被按捺。其次TSH瘤还应与甲状腺激素反抗，尤其是选择性垂体甲状腺激素反抗症（pituitary resistance of Thyroid hormone，PRTH）相辨别。PRTH临床体现为甲状腺功用减退症状、甲状腺肿大、甲状腺功用FT3、FT4、TSH升高，部分患者甲状腺球蛋白抗体（Thyroglobulin antibody，TgAb）可升高和（或）兼并其他本身免疫性疾病，80%的PRTH患者有宗族史。T3按捺实验中，TSH排泄不被按捺，PRTH呈现被按捺；促甲状腺激素开释素（Thyrotropin releasing hormone，TRH）振奋实验，绝大多数TSH瘤TSH不被振奋，绝大多数PRTH呈现被振奋；TSH排泄瘤血清TSH-α亚单位升高，及TSH-α亚单位/TSH比值>1，血中性激素结合球蛋白水平升高，MRI查看可见垂体占位，而PRTH则无这些体现[10]。别的，如有甲状腺激素受体β编码基因突变即可确诊为甲状腺激素反抗。此外与其他功用性垂体瘤相辨别：①生长激素瘤：成人患者体现为肢端肥壮的体貌特征；②泌乳素瘤：青年女人多见，首要体现为泌乳、闭经、不孕等；③ACTH瘤：好发于青年女人，体现为满月脸、水牛背、向心性肥壮、皮肤绵薄、腹部紫纹、痤疮、性欲改动等。④卵泡刺激素/黄体生成素瘤（Follicle stimulating hormone/Luteinizing hormone adenomas，FSH/LH瘤）：体现为性功用减退、闭经、不孕等。
6 医治
6.1 手术医治
现在TSH瘤医治办法包含手术、放射及药物医治。现在首选医治是经蝶垂体瘤切除术。但因为TSH瘤具有异质性、侵袭性及易纤维化，不只添加了手术的难度，影响了手术切除肿瘤的治好率及缓解率[3]，并且使围手术期呈现并发症的或许性添加，并发症包含出血、脑脊液鼻漏、糖尿病、腹泻和垂体前叶功用减退症[18]。因为肿瘤切除数周或许数月后，TSH仍处于低水平，终究或许开展为永久的中枢性功用减退症，所以术后许多患者需求暂时或永久性行左甲状腺素代替医治[7]。尽管现在手术医治TSH瘤缓解率不稳定，并发症多，但仍然有40%～60% 的患者能够经过手术切除肿瘤治好[5，19，20]。有文献报导极少量切除垂体瘤后的患者和存在高风险甲状腺亢进症的患者需求切除甲状腺[7]。
6.2 放射医治
放射医治一般用于手术切除肿瘤失利、有手术禁忌证不能手术的以及需求行延期手术的患者，更多的用于医治术后残留安排及复发的TSH瘤[21，22]，包含阴极射线管（conventionalradiotherapy，CRT）和放射手术（radiosurgery，RS），现在暂没有关于CRT与RS在生物目标缓解方面差异的报导[3]。放射医治剂量一般不低于45 Gy，如放射手术可施行单剂量为10～25 Gy[21]。Brucker-Davis等提出放射医治惯例运用于手术失利后的TSH瘤医治[19]，然后使放射医治被广泛运用，且有报导在长时刻调查中发现 36.3%～100.0%的病例生物学目标上缓解[3]。可是放射医治时刻较长，需求1～2年的时刻才干缓解甲状腺亢进的症状，10年后患者的甲状腺功用才干康复正常[23]，且容易发生垂体前叶功用减退症。跟着生长抑素相似物的有效性被证明后，放射医治较之前运用率削减[3]。
6.3 药物医治
药物医治一般用于术前及术后的辅佐医治，分为多巴胺激动剂和生长抑素相似物两类。当促甲状腺素不适当排泄综合征提出时，多巴胺作为一种下丘脑神经激素发现能够按捺TSH排泄[24，25]，后续又有报导证明了多巴胺激动剂这一效果[2]。Mulinda等初次提出卡麦角林（长效多巴胺激动剂）是医治TSH瘤的首选药物，操控激素排泄的一起缩小肿瘤[26]。但Van Varsseveld NC等[22]提出多巴胺激动剂效果较差，所以现在生长抑素相似物受到了大多数医生的注重。生长抑素相似物不只能够敏捷纠正患者甲状腺毒症的症状，缩小甲状腺的巨细，在手术前还能够缩小瘤体，削减手术中出血的几率，避免手术中或手术后呈现甲状腺危象的状况[27]，超越50%的病例证明，药物疗法不只手术前能够改进视界残缺，并且能够至少缩小20%以上的TSH瘤体[3]。
值得注意的是，TSH瘤患者运用抗甲狀腺药物及手术切除甲状腺医治后，会增大瘤体体积并为手术切除垂体瘤添加难度，所以二者不引荐用于医治TSH瘤[5]。
综上所述，TSH瘤作为稀有的垂体瘤，其确诊根据首要为临床体现甲状腺亢进症；实验室查看提示：甲状腺激素升高，TSH不被按捺；头颅MRI提示鞍区占位。现在医治仍以手术医治为主，药物及放射医治为辅佐医治。但生长抑素相似物因为其能够减轻甲状腺亢进症状，缩小甲状腺巨细及垂体瘤，且不良反响及并发症较少，受到了临床医生的注重。
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（收稿日期：2016-08-01）
