林静+涂荣祖+徐丘卡
[摘要] 意图 了解选用甲状腺素代替疗法对妊娠期甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TgAb）阴性的亚临床甲状腺功用减退症孕妈妈的临床转归。 办法 回忆剖析宁波市妇女儿童医院妊娠甲状腺病门诊就诊患者的材料，确诊妊娠兼并亚临床甲状腺功用减退症且甲状腺本身抗体（TPOAb/TgAb）阴性，依照是否承受甲状腺素代替医治分为医治组（A组）与对照组（B组），医治组60例，对照组60例，选取同期正常妊娠孕妈妈60例作为C组，剖析三组的妊娠结局。 成果 关于TPOAb和TgAb阴性亚临床甲减孕妈妈，A组早产、延期妊娠、子痫前期等妊娠并发症发作率显着低于B组（P<0.05）。 结论 对妊娠妇女前期进行甲状腺功用筛查，及时发现亚临床甲减孕妈妈，当甲状腺本身抗体阴性时也引荐运用甲状腺素前期干涉，能够下降临床不良事情的发作。
[关键词] 左旋甲状腺素片；甲状腺过氧化物酶抗体；亚临床甲状腺功用减退症；弥补医治
[中图分类号] R714.256 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）08-0102-04
[Abstract] Objective To investigate the clinical outcome of thyroid hormone replacement therapy in pregnant women with subclinical hypothyroidism thyroid peroxidase antibody（TPOAb） and thyroglobulin antibody（TgAb） negative during pregnancy. Methods The data of patients admitted at thyroid disease clinic in our hospital were retrospective analyzed， and pregnancy with subclinical hypothyroidism and negative thyroid autoantibody（TPOAb/TgAb） was diagnosed. According to whether or not to receive thyroxine replacement therapy， the patients were divided into treatment group （group A， n=60） and control group（group B， n=60）. 60 cases of pregnant women with normal pregnancy in the same period were selected as group C. And the pregnancy outcome of the three groups was analyzed. Results For pregnant patients with TPOAb and TgAb negative subclinical hypothyroidism， the incidence in adverse events including premature birth， expired pregnancy， preeclampsia of group A were significantly lower than those of the group B（P<0.05）. Conclusion Thyroid function in pregnant women is screened in the early stage to detect subclinical hypothyroidism promptly. And the application of thyroid hormone for early intervention is also recommended when thyroid autoantibody is negtive，which can reduce the incidence of clinical adverse events.
[Key words] L-thyroxine tablets； Thyroid peroxidase antibody； Subclinical hypothyroidism； Supplemental therapy
早在1999年，Haddow等前瞻性研讨提出亚临床甲状腺功用减退（subclinical hypothyroidism，SCH） 可影响胎儿神经系统的发育，并且形成子孙智力水平下降。这种对亚临床甲状腺功用减退的知道，引起世界内排泄学界、尤其是优生优育学界的高度注重[1]。亚临床甲状腺功用减退是指血清促甲状腺激素（TSH）增高，而血清游离甲状腺素（FT4）在正常参阅规模内。已有研讨显现妊娠兼并甲状腺本身抗体阳性的亚临床甲减可引起多种不良妊娠结局，如前兆流产、流产、前兆子痫、胎儿宫内成长受限、胎儿变形以及胎儿神经智力发育缺点，因而2011年，美国甲状腺协会发布攻略，指出在妊娠期和产后甲状腺疾病的确诊和医治中应对这部分孕妈妈进行甲状腺素片的激素代替医治。2012年国内也发布攻略做了同樣引荐[2]。但关于妊娠兼并抗体阴性的亚临床甲状腺功用减退患者的医治却没有提出清晰定见。本研讨拟经过剖析妊娠妇女在早孕期间进行甲状腺功用筛查的流行病学数据，挑选出确诊为妊娠兼并甲状腺本身抗体即甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TgAb）阴性的亚临床甲状腺功用减退孕妈妈120例，对其间60例进行左旋甲状腺素片（L-T4）干涉医治，经过剖析临床结局评论激素干涉医治的作用。
1 材料与办法
1.1 临床材料
回忆性剖析2014年3月～2016年3月宁波市妇女儿童医院妊娠甲状腺病门诊就诊患者120例，年纪19～41岁，均匀（27.2±6.7）岁。当选孕妈妈需求满意以下条件：（1）孕周在12周以内，体重指数（BMI）≤30 kg/m2；（2）扫除既往有甲状腺相关病史和其他本身免疫性疾病史、精力病史及脑部疾病、双胎以上妊娠；（3）既往及就诊时血压正常，尿惯例显现蛋白阴性；（4）空腹血糖正常；（5）TPOAb阴性。TPOAb≤5.61 IU/mL为阴性；（6）病毒性肝炎标志物阴性。一切当选孕妈妈由专人挂号《亚临床甲减孕妈妈医治状况挂号表》。并选取同期正常妊娠妇女60例作为对照组（C组）。
承受L-T4代替医治的亚临床甲减孕妈妈组（A组）与未承受医治组（B组）及正常孕妈妈组（C组）三组患者的年纪、身高、体重、收缩压、舒张压比较，差异无统计学含义（P>0.05）。见表1。
1.2 研讨办法
一切筛查患者均于早孕期间（孕12周内）收集空腹时肘静脉血4 mL，置于不含抗凝剂的带别离胶一次性真空采血管中，静置1 h后3500 r/min离心5 min别离血清，取至离心管内。血清游离甲状腺激素及抗体测定一切方针均由宁波市妇女儿童医院试验室独立完结，由质控医师完结质控。血清促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）选用化学发光法（CIA）测定，仪器购自美国BECKMN.COULTER公司。TPOAb选用化学发光法由雅培I2000测定。妊娠期TSH的参阅值选用美国甲状腺协会断定的方针[2]：孕前期促甲状腺激素（TSH）检测规模为0.1～2.5 mIU/L，孕中期TSH检测规模为0.2～3.0 mIU/L，孕晚期TSH检测规模为0.3～3.0 mIU/L；血清游离甲状腺素（FT4）正常参阅值规模为0.58～1.64 ng/dL；TPOAb正常检测规模为<5.6 IU/mL[3]，FT4正常参阅值规模为0.58～1.64 ng/dL。每位就诊于我院甲状腺门诊的孕妈妈从早孕期开端惯例监测TSH、FT4和TPOAb，发现反常者嘱每2周复诊动态盯梢TSH、FT4方针改动。医治方针为：孕前期TSH在0.1～2.5 mIU/L，孕中期TSH在0.2～3.0 mIU/L，孕晚期TSH在0.3～3.0 mIU/L。本研讨经过本院道德委员会评论后经过并立项。
1.3 医治办法
A组：依照发现甲状腺功用反常时的TSH值，若TSH值>2.5 mIU/L且≤8.0 mIU/L，L-T4的开始剂量为50 μg/d，晨起顿服，每日1次；若8.0 mIU/L<血清TSH值≤10.0 mIU/L，L-T4的开始剂量为75 μg/d，服法同上；若血清TSH值>10.0 mIU/L，L-T4的开始剂量为100 μg/d，服法同上。每2周复查甲状腺FT4和TSH。TSH的医治方针：孕前期0.1～2.5 mIU/L，孕中期0.2～3.0 mIU/L，孕晚期0.3～3.0 mIU/L。如不合格，在原剂量上添加25 μg/d直至合格；如已合格则保持原剂量，持续监测。B组孕妈妈知情赞同，仅进行随访，未给予L-T4医治。C组为正常对照组，不做处理。
1.4 统计学办法
一切数据输入Excel表，运用SPSS 20.0统计学软件进行剖析，计数材料以（%）表明，选用χ2查验进行比较。计量材料契合正态散布或近似正态散布时，以（x±s）表明，组间差异比较选用t查验或ANOVA剖析，以P<0.05为差异有统计学含义。
2結果
2.1 L-T4医治4周和8周后A、B、C组患者甲状腺激素水平比较
亚临床甲状腺功用减退患者经L-T4医治4周和8周后的甲状腺激素水平与B组比较，在4周时无统计学差异（P>0.05），8周后TSH下降有统计学差异（P<0.05），但FT4的改动无统计学差异（表2）。
2.2三组妊娠并发症发作率比较
甲状腺本身抗体阴性亚临床甲状腺功用减退患者未经L-T4医治后随访至临产，不良产科结局及妊娠并发症的发作率与A组及C组比较，差异有统计学含义（P<0.05）（表3）。
3评论
促甲状腺激素（TSH）是垂体排泄的激素，是反映甲状腺功用的最灵敏的方针。妊娠时因为甲状腺的储藏功用下降，甲状腺本身抗体的滴度有所减低，患者血清TSH水平处于正常的上限，导致甲状腺功用有向亚临床功用减退的趋势开展。甲状腺本身抗体，通常在本身免疫性甲状腺疾病（AITD）患者血清中常见，包含作为一种界膜糖蛋白的甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TGAb），后者与甲状腺球蛋白结合后，可经过Fc受体与结合的抗体相互作用激活NK细胞，而进犯靶细胞，导致甲状腺细胞损坏。因而，这两种本身抗体的呈现，常与本身免疫性甲状腺疾病的发作、开展密切相关。妊娠期间母体处于一种免疫抑制状况，甲状腺本身内排泄激素水平的改动使得甲状腺激素的发作和代谢与非孕期显着不同，甲状腺较非孕期体积增大，甲状腺过氧化物酶（TPO）和TPOAb结合的免疫反应可引起甲状腺细胞损害，导致甲减，临床上可调查到在桥本甲状腺炎及原发性甲状腺功用低下患者血清中，TPOAb阳性的检出率很高，而在亚急性甲状腺炎、甲状腺癌、甲状腺腺瘤等患者血清中检出率很低。在妊娠兼并TPOAb阳性的亚临床甲减孕妈妈中，病变往往是藏匿的，具有渐进性。关于TPOAb阳性的孕妈妈，因为甲状腺代偿才能下降，容易发作甲状腺激素排泄缺少，其病程可从甲状腺功用正常到亚临床、最终到临床甲减[4]。有文献指出，甲状腺功用紊乱是育龄期妇女第二常见的内排泄系统疾病[5，6]，其间最常见的就是亚临床甲状腺功用减退。虽然妊娠兼并临床甲减及亚临床甲状腺功用减退（SCH）发病率在既往文献报导的流行病学查询中存在差异，前者的发病率在1.1%～2.3%[7]，而SCH约为2%～6%[8，9]，在不同区域差异较大，或许与方针人群的种族、年纪和性别构成、流行病学研讨办法及碘摄入水相等要素不同有关[10]。但亚临床甲状腺功用减退的发作率在不同的研讨报导中差异较大，近年在武汉区域一项有9091例孕妈妈归入前瞻性研讨的报导中称其发作率在4.74%[11]，而在一项归入了4800例我国孕妈妈的研讨中，其间亚临床甲减的发病率高达27.8%[12]。因而TSH和TPOAb成为攻略引荐的孕期甲状腺疾病筛查的必检项目[13]。
近年来，关于SCH的研讨逐步增多，文献报导其可致产科并发症及子孙智力下降的临床依据也越来越多[1，4，7-9]，并引起临床产科的注重。尤其是TPOAb阳性兼并SCH的孕妈妈，在前期筛查后能得到左旋甲状腺素片（L-T4）的规范医治。而对TPOAb阴性兼并SCH的孕妈妈，攻略并未做清晰引荐。可是，关于本身抗体阴性的SCH孕妈妈的筛查与干涉医治因缺少前瞻性、全面、大样本研讨的支撑，因而没有达到一致，相关医治仍存在较大争议。
口服左旋甲状腺素片（L-T4）并定时监测TSH和FT4是现在对妊娠期亚临床甲状腺功用减退孕产妇常用的医治手法。L-T4作用与甲状腺片类似，但不同于较早运用于临床的提取于动物甲状腺的干甲状腺素片，它归于人工合成的一种四碘甲状腺原氨酸钠盐，成分上更单一。患者在经口服L-T4后，吸收率可达50%[14]，药物的起效相对平稳，与人体的生理激素作用类似，特别适用于甲状腺激素的代替疗法，为美国FDA分类A级药物，对孕产妇安全。但该药物是否有益于产妇的妊娠结局，临床上并无清晰结论。来自我国医科大学滕卫平教授的一篇关于L-T4医治妊娠期SCH妇女对子孙智力发育影响的前瞻性研讨显现，L-T4的及早干涉能够保持SCH 患者妊娠全程血清TSH在正常水平，关于产妇的获益在于能够防止其子代智力和运动才能发育水平的下降[15]。郑州区域一项归入了2042例亚甲减孕妈妈的研讨指出承受甲状腺素代替医治后孕产妇的相关兼并症和并发症有所下降[16]。伊朗一项归入24家产前诊所2000名甲状腺功用反常孕妈妈的前瞻性研讨中，发现假如对本身抗体阴性的SCH孕妈妈不给予干涉，产妇发作流产、早产、低出世体重儿、胎盘早剥及新生儿甲状腺功用反常的危险添加[17]。但也有另一些文献材料指出相反定见，以为 L-T4对 SCH 患者干涉医治的作用还不必定[18]。Sarkhail P等[19]在一项归入120例研讨目标的行列研讨中得出结论，以为在孕期即使不给予L-T4弥补医治，亚临床甲状腺功用减退也有自发缓解的趋势。在一项归入了252例的前瞻性行列研讨中，Pedro WS等[20]以为，虽然开始的TSH值比TPOAb陰性及甲状腺超声发现充满的低回声区对疾病的转归影响更大，在TPOAb阴性及甲状腺超声发现充满的低回声区的亚临床甲减孕妈妈中存在亚临床甲状腺功用减退自发缓解的趋势。
本文随访甲状腺本身抗体阴性亚临床甲状腺功用减退患者未经L-T4医治直至临产，发现其不良产科结局及妊娠并发症的发作率与A组及C组比较，差异有统计学含义，可改动妊娠结局。并且在A组中，L-T4的医治在8周时取得TSH的合格，具有统计学含义。主张在临床工作中充沛奉告孕妈妈的前提下，能够对本身抗体阴性兼并SCH的孕妈妈行L-T4的前期干涉，并定时随访，最少随访8周以上，监测TSH是否合格，并依据随访状况加减剂量。在激素代替医治过程中，准则是以最小剂量取得最佳的医治作用，尽量防止运用过量形成医源性甲状腺功用亢进或其他副作用的发作。
综上所述，对妊娠兼并亚临床甲状腺功用减退症的孕妈妈，前期、合理选用L-T4医治可削减并发症发作，并有或许进步子代智能发育。关于亚临床甲状腺功用减退兼并本身抗体阴性者相同引荐L-T4医治。因为影响正常人群TSH水平测定值的要素许多，包含碘的养分状况、检测试剂和试验办法，还有研讨目标散布的区域种族等，其成果联系到流行病学成果的可靠性和临床诊治的质量[20]。因为没有树立自己的试验室确诊规范，这是本文的缺点。并且因为样本量太小，随访时刻不长，等待对L-T4医治妊娠兼并SCH的患者及其子代智能发育能有更长时间的调查及大样本量的研讨。
[参阅文献]
[1] Haddow JE，Palomaki GE，Allan WC. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child[J]. New England Journal of Medicine，1999，（8）：341.
[2] Stagnaro GA，Abalovich M，Alexander E，et al.Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of Thyroid disease during pregnancy and postpartum[J].Thyroid，2011，21（10）：1081-1125.
[3] 邱惠明，刘晓玲，刘玲，等.妊娠期亚临床甲状腺功用减退症运用L-T4医治评论妇[J].我国当代医药，2015，22（14）：73-75.
[4] 江琳琳.抗甲状腺抗体与妊娠相关疾病联系的研讨进展[J].中华妇产科杂志，2013，48（3）：222-224.
[5] Vandana，Kumar A，Khatuja R，et al.Thyroid dysfunction during pregnancy and in postpartum period：Treatment and latest recommendations[J].Arch Gynecol Obstet，2014， 289（5）：1137-1144.
[6] Carney LA，Quinlan JD，West JM.Thyroid disease in pregnancy[J].Am Fam Physician，2014，89（4）：273-278.
[7] Li Y，Shan Z，Teng W，et al.Abnormalities of maternal thyroid function during pregnancy affect neuropsychological development of their children at 25-30 months[J].Clinical Endcrinology，2010，72（6）：825-829.
[8] Zhang YY，Fan YX，Yu XH，et al.Maternal Subclinical Hypothyroidism Impairs Neurodevelopment in Rat Offspring by Inhibiting the CREB Signaling Pathway[J].Neurobiol，2015，52（1）：432-441.
[9] 于晓会，王薇薇，滕卫平，等.左旋甲状腺素医治妊娠期亚临床甲减妇女对子孙神经智力发育影响的前瞻性研讨[J].中华内排泄代谢杂志，2010，26（11）：921-925.
[10] Negro R，Stagnaro-Green A.Diagnosis and management of subclinical hypothyroidism in pregnancy[J]. BMJ，2015， 349（10）：g4929.
[11] Ying H，Tang YP，Bao YR，et al.Maternal TSH level and TPOAb status in early pregnancy and their relationship to the risk of gestational diabetes mellitus[J].Endocrine，2016，54（3）：742-750.
[12] Li C，Shan Z，Mao J，et al.Assessment of thyroid function during first trimester pregnancy：What is the rational upper limit of serum TSH during the first trimester in Chinese pregnant women？[J]. Clin Endocrinol Metab，2014， 99（1）：73-79.
[13] 滕衛平，程桦，范建霞.妊娠和产后甲状腺疾病诊治攻略[J].中华围产医学杂志，2012，15（7）：385-402.
[14] 张耐茹.左旋甲状腺素在妊娠期甲状腺功用减退患者中临床运用[J].我国有用医药，2012，7（35）：34-35.
[15] Chen D， Deng T， Chen MW，et al.Effect of thyroid function in normal early pregnant women TPO positive on the outcome of pregnancy[J].Chinese Journal of Disease Control，2013，24（10）：72.
[16] 杨俊娟，郭华峰，丁书贵，等.孕前期兼并亚甲减及其间TPOAb阳性孕妈妈医治与否对围产结局的影响[J].中华妇产科杂志，2015，50（9）：652-657.
[17] Sima Nazarpour，Fahimeh Ramezani Tehrani，Masoumeh Simbar，et al.Thyroid and Pregnancy in Tehran，Iran：Objectives and Study Protocol[J]. Int J Endocrinol Metab，2016，14（1）：e33477.
[18] Lazarus JH，Bestwick JP，Channon S，et al.Antenatal thyroid screening and childhood cognitive function[J].N Engl J Med，2012，366（17）：493-501.
[19] Sarkhail P，Mehran L，Askari S，et al.Maternal Thyroid Function and Autoimmunity in 3 Trimesters of Pregnancy and their Offsprings Thyroid Function[J]. Horm Metab Res，2016， 48（1）：20-26.
[20] Pedro WS Rosario，Marina Carvalho，Maria Regina Calsolari.Natural history of subclinical hypothyroidism with TSH≤10 mIU/l：A prospective study[J]. Clinical Endocrinology，2016，84（6）：878-881.
