西班牙· 巴塞罗那 当地时间 8 月 29 日，来自牛津中心的 Martin LANDRAY 教授在 2017 年欧洲心血管年会上发布了 REVEAL 研讨成果，研讨也在 NEJM 上一起发布。研讨指出，关于经过他汀充沛医治后的动脉粥样硬化性心血管病患者，联合运用 Anacetrapib 可以进一步下降首要不良心血管事情发作率。
研讨概略
首要来看一下 REVEAL 的首要成果 [1]。这是一项随机双盲安慰剂对照的临床研讨，评价 30,449 名>50 岁、已患动脉粥样硬化性心血管疾病的受试者（心梗、动脉粥样硬化性脑血管病、外周动脉疾病或糖尿病兼并冠心病）中，阿托伐他汀基础上联合 Anacetrapib 运用至少 4 年的作用和安全性。首要研讨结尾（意向医治人群的首要冠脉事情，包含冠脉逝世，心梗及冠脉血运重建）下降 9%（P = 0.004）。非必须结尾冠脉逝世和心梗下降 11%（P = 0.008）。
一起，在研讨进行约 2 年时进行的血脂检测显现，Anacetrapib 对血脂各组分均有改进，升高 HDL-C 达 104%，apoA1 上升 41%，下降 LDL-C 为 41%（直接法）或 17%（beta-定量法），apoB 下降 18%，Non-HDL-C 也一起下降 18%。
值得重视的是，此研讨基线 LDL-C 水平已达 61 mg/dL (约 1.58 mmol/L)，低于攻略引荐的目标值；HDL-C 基线水平为 40 mg/dL，也坐落正常值下限。在此基础上，运用 Anacetrapib 约 2 年时使 LDL-C 下降至 38 mg/dL（直接法）或 53 mg/dL（beta 定量法），Non-HDL-C 从基线时的均值 92 mg/dL 下降至 79 mg/dL。
假如将该研讨中 Non-HDL-C 的降幅与获益与 CTT 的成果进行拟合，会发现 Anacetrapib 带来的获益与其他降胆固醇研讨的成果根本共同。
而关于 CETP 按捺剂这一类药物备受重视的安全性问题，特别是血压方面的不良事情，医治组的血压均值比安慰剂组细微升高，收缩压高 0.7 mmgHg，舒张压高 0.3 mmHg。新发糖尿病这一不良事情在医治组发作率 5.3%，小于安慰剂组的 6.0%（P = 0.05）。而在肾脏方面的不良事情发作率，医治组稍高。在其他不良事情，包含血管或非血管性疾病逝世率，癌症，肝脏，肌肉，认知功用等两组均无差异。
依据上述成果，Martin LANDRAY 教授作出定论：Anacetrapib 医治显着下降 9% 的首要冠脉事情，在医治后期愈加显着；可细微下降新发糖尿病危险；虽然继续医治后，可见脂肪组织药物浓度升高，但未见其他有症状的不良反应；不添加逝世率，癌症和其他严峻不良事情的发作率，血压有轻度升高，肾功用稍有下降；在研讨完毕后，将对一切取得知情赞同的患者进行停药后有效性和安全性随访，以评价长时间影响。
专家点评
在随后的点评环节，前 EAS 主席，John CHAMPMAN 教授关于该研讨成果提出了 4 个重要的考虑方向：
1. REVEAL 研讨归入的患者是否是 Anacetrapib 的最佳获益人群？依据哥本哈根行列（男性）的成果，HDL-C 水平与心血管逝世，缺血性心脏疾病和心梗的发作率曲线成 U 型，坐落 39～78 mg/dL 之间的人群危险更低，太低或太高都会导致危险上升。而 REVEAL 研讨的人群（84% 为男性）的 HDL-C 基线平均水平为 40 mg/dL，阐明或许有 50% 以上的患者会露出于低 HDL 危险中。一起关于 Anacetrapib 医治导致的 HDL-C 的升高，终究升高的这部分 HDL 是否对其抗动脉粥样硬化功用有影响，还没有得出切当定论。
2. 研讨中看到的心血管获益是悉数由 LDL-C 奉献的，仍是 HDL-C 的升高也有部分奉献？
REVEAL 研讨中 Non-HDL-C 的改动与 CTT 荟萃剖析的成果共同性，并不能扫除 HDL-C 升高带来的 CV 获益，特别是医治后发作的致动脉粥硬化的 LDL 颗粒品种（LDL4a，4b）和含量改动有或许抵消了本来应该表现出来的临床获益。
3. REVEAL 研讨中的安全性特色是否与现在研制的一切 CETPi 都相同，仍是仅 Anacetrapib 独有？血压细微升高这一不良事情在一切研制的 CETPi 中都已观察到，下降新发糖尿病危险及对肾功用的影响还不清晰。
4. 因为其在脂肪组织长时间存在的安全性未建立，是否存在运用 Anacetrapib 医治血脂反常兼并冠心病患者的适宜时间段，仍是应该寻觅别的一个更少脂肪聚积的化合物？
这些问题都有待于进一步的研讨来答复。
REVEAL 研讨的临床意义
REVEAL 研讨显现运用 Anacetrapib 医治 4 年为心血管高危患者带来的心血管获益为 9%。回忆一下这个研讨中的血脂改动状况，研讨基线 LDL-C 水平已达 61 mg/dL (约 1.58 mmol/L)，低于攻略引荐的目标值， LDL-C 降幅为 41%（直接法）或 17%（beta-定量法）；Non-HDL-C 从基线时的均值 92 mg/dL 下降至 79 mg/dL，降幅为 18%（我国 2016 血脂攻略引荐极高危患者 Non-HDL-C<100 mg/dL）。这一成果与 CTT 中 Non-HDL-C 降幅与获益的曲线高度符合，阐明在必定程度上，Anacetrapib 带来的心血管获益首要来源于胆固醇下降的或许性仍是很高的，而升高 HDL-C 的临床作用并未清晰表现。一方面这再一次印证了胆固醇准则，另一方面是对以 HDL 为干涉靶点进行研制提出了更多的可研讨方向和科学问题。
该研讨归入了 8629 名我国患者，占总研讨人群的 28.3%。考虑到我国人的耐受性，阿托伐他汀运用剂量为 10-20 mg/天，而其他欧美受试者为 20-80 mg/天。在此次大会发布的成果及一起宣布的全文中可以看到我国亚组的开始剖析，Anacetrapib 可以下降 16% 的首要血管事情（Rate Ratio 0.84, 95% CI 0.75-0.95），比欧洲和北美的患者获益更多，等待进一步的剖析可以在我国亚组中打开。
在已知依据面前，临床上仍是应该继续坚持胆固醇准则的辅导，将 LDL-C 尽或许下降，为心血管患者带来最大的获益，是这一研讨给咱们的启示。
扩展阅览：
什么是 CETP？
胆固醇酯转运蛋白（CETP，cholesterol ester transfer protein）是一种血浆蛋白，介导 HDL 颗粒和含致动脉粥样硬化的 Apo B 的颗粒之间进行胆固醇酯和甘油三酯交换。现在已知的人基因突变引起的 CETP 活性下降可导致 HDL-C 和 Apo A1 浓度轻度升高，而对 LDL-C 和 Apo B 浓度几乎没有影响，因而带来心血管危险细微下降 [2]。脂质代谢中 CETP 的作用见图 13。
脂质代谢中 CETP 的作用：CETP 介导胆固醇酯和甘油三脂在脂蛋白之间的转运。将胆固醇酯转运入含有载脂蛋白 B 的 LDL 颗粒中，使得 VLDL 颗粒更多的向致动脉粥样硬化作用更强的，更易氧化的 LDL 颗粒改变，这一机制促进巨噬细胞因吞噬氧化的 LDL 颗粒而变成泡沫细胞。ABCA1、ABCG1 及 SR-BI 介导巨噬细胞（泡沫细胞）中的胆固醇外流至重生的 pre-β HDL，使其发展为老练的富含经 LCAT 酯化的胆固醇。CETP 胆固醇酯转运蛋白； HDL 高密度脂蛋白；IDL 中密度脂蛋白；LCAT 卵磷脂胆固醇酰基转移酶；LDL 低密度脂蛋白； VLDL 极低密度脂蛋白
什么是 CETP 按捺剂？
很多的研讨依据标明，每下降 1 mmol/L 的 LDL-C，就会带来 5 年心血管危险下降 20% 的获益。虽然如此，即使经过高强度降胆固醇医治的患者，依然存在相当可观的心血管剩留危险。
依据以上发现，科研人员企图经过药物按捺 CETP 能发作更显着的升高 HDL-C 和 Apo A1 的作用，一起还能下降 LDL-C 和 Apo B 浓度，进而到达下降心血管危险的意图。之前以升高 HDL 为首要作用的烟酸类药物，在削减心血管事情的研讨依据方面纷繁失利（AIM-HIGH 和 HPS2），因而 CETP 按捺剂愈加被寄予厚望。
但是愿望很饱满，实际很骨感。可以看到，因为前三个 CETP 按捺剂相继宣告研制失利，关于其是否应作为药物干涉靶点的争辩一度热烈十分。
进入临床研制阶段的 CETP 按捺剂概览，表 2：
表 1 进入临床研制阶段的 CETP 按捺剂
ILLUMINATE[4]: Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic events 研讨，归入 15,067 名心血管高危患者，评价在阿托伐他汀基础上加用 torcetrapib 是否能下降心血管事情的发作。在此研讨中，torcetrapib 可以使 HDL-C 升高 72.1%，LDL-C 下降 24.9%。但是不幸的是，心血管事情发作率却上升了 25%，全因逝世率上升 58%。这一不良心血管结局或许因为 trocetrapib 的脱靶效应引起醛固酮升高，表现为收缩压升高 5.4 mmHg，随同血钾下降，血钠和碳酸氢盐浓度升高。这一研讨成果导致 torcetrapib 的研制中止。
dal-OUTCOMES[5]: Effects of Dalcetrapib in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome 研讨，归入 15,871 名近期发作急性冠脉综合征（ACS）的患者，评价 dalcetrapib 在传统医治基础上是否能下降心血管事情。此研讨中，dalcetrapib 可以使 HDL-C 升高 40%，LDL-C 下降 10%，但复合首要结尾（包含冠心病逝世，非致死性心梗，缺血性卒中，不稳定心绞痛及心脏骤停后复苏）及全因逝世均未下降，此研讨因为无临床作用而提早中止，dalcetrapib 的研制方案也随之停滞。
ACCELERATE[6]: Assessment of Clinical Effects of Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibition with Evacetrapib in Patients at a High Risk for Vascular Outcomes 研讨归入 12,095 名血管疾病高危患者，评价继续 4 年 evacetrapib 的医治，与安慰剂比较是否下降心血管事情。首要结尾包含心血管逝世，心梗，卒中，冠脉血运重建，或因不稳定心绞痛住院，该研讨相同因为无临床作用而提早中止，研制方案也随之中止。
参考文献：
1. MJ Landray, Hot Line: Late-Breaking Clinical Trials 4, 2017 ESC
2. Circ Cardiovasc Genet. 2015;8:114-121
3. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2012;91:109-122
4. N Engl J Med. 2007;357:2109–2122
5. N Engl J Med. 2012;367:2089–2099
6. Am Heart J. 2015;170:1061–1069
