孟冉 徐俊松 许娟
[摘要] 妊娠糖期尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是妊娠妇女较常见的围产期并发症，可导致各种孕妈妈、胎儿近期和远期并发症，然后影响母婴健康，其发病机理是多要素的。非对称性二甲基精氨酸（asymmetry dimethylarginine，ADMA）是一种内源性一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）按捺物，是内皮功用障碍的一个重要猜测因子。研讨标明，GDM母体、胎盘均存在着血管内皮功用障碍，ADMA与GDM患者内皮功用障碍有关，但详细的效果机制尚不清晰，研讨两者之间的联系，将为GDM的防备及诊治带来新的关键。
[关键词] 妊娠期糖尿病；非对称性二甲基精氨酸；一氧化碳合酶；一氧化碳；内皮功用障碍
[中图分类号] R714.25 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）18-0161-04
Study on the relationship between asymmetric dimethylarginine and vascular endothelial dysfunction in gestational diabetes mellitus patients
MENG Ran XU Junsong XU Juan
Department of Cadre Ward， No.117 Military Hospital of PLA， Hangzhou 310013， China
[Abstract] Gestational diabetes mellitus （GDM） is a common perinatal complication in pregnant women， which can lead to the short-term and long-term complications of pregnant women and fetuses， thus affecting the health of mother and child. And its pathogenesis is multifactorial. The asymmetric dimethylarginine（ADMA） is an inhibitor of endogenous nitric oxide synthase（NOS）， which is an important predictor of endothelial dysfunction. Studies have shown that vascular endothelial dysfunction is existed in GDM maternal and placenta， and ADMA is associated with endothelial dysfunction in GDM patients， but the specific mechanism of action is not clear. The study of the relationship between the two will bring new opportunity for prevention and treatment of GDM.
[Key words] Gestational diabetes mellitus； Asymmetric dimethylarginine； Carbon monoxide synthase； Carbon monoxide； Endothelial dysfunction
非对称性二甲基精氨酸（asymmetry dimethylarginine，ADMA）是内源性一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）按捺剂的一种，其效果机制为按捺NOS活性削减一氧化氮（nitric oxide，NO）生成，导致血管内皮功用障碍。有研讨标明，GDM患者存在血管内皮功用障碍，且与血浆ADMA浓度升高具有亲近联系[1]。但ADMA导致GDM患者血管内皮功用障碍的详细机制尚不清晰。到现在，研讨发现，ADMA可经过按捺NOS诱导氧化应激、致炎、促滑润肌凋亡、促血栓构成等机制进一步导致血管内皮功用障碍，而氧化应激、缓慢炎症等又是GDM的发病机制。因而，ADMA与GDM患者内皮功用障碍有关。本文对相关内容进行了总述剖析，现报导如下。
1 妊娠期糖尿病的概述
美國糖尿病协会的相关规定指出：GDM是妊娠期间初次发现或发作的糖代谢反常，在悉数妊娠中占7%。研讨标明，GDM患者在产后5～16年内患2型糖尿病的几率为60%[2]。Bellamy L等[3]指出GDM患者患2型糖尿病的风险是血糖正常孕妈妈的7.5倍。
GDM与妊娠兼并DM相同，对孕妈妈、胎儿和新生儿发作严峻的影响，母体的高血糖水平可构成机体发作缺血、缺氧病变，影响胎盘的成长，然后导致胎儿成长发育各方面遭到限制，呈现心脏等各器官解剖结构和功用的改动。中晚孕期GDM患者的胎儿心脏解剖结构及功用均发作改动，血糖操控欠佳者，这种改动更早、更显着。对GDM胎儿出世后的心功用随访研讨显现，出世2～3个月后，新生儿的心脏结构与功用会呈现改进，但不能到达正常[4]。GDM一方面会构成羊水过多、巨大儿、胎儿受限、胎儿宫内困顿、死胎等不良影响，另一方面也会导致新生儿呈现代谢性疾病。GDM切当的发病机制还不非常清楚，但据现在研讨所示，或许是遗传易理性、胰岛素反抗、缓慢炎症、氧化应激等多方面一起效果而引起的。
2 ADMA与内皮功用不全
ADMA广泛存在于机体的细胞和安排中，是NOS竞赛性按捺剂的一种。人体内80%的ADMA由其限速水解酶-二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）代谢灭活[5]。在机体内，一或两个甲基团可使精氨酸残基上蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMTs）被催化生成ADMA。研讨发现，两种活性方式的PRMTs中，对多种蛋白质起效果，且散布较为广泛，可以催化生成NG-单甲基-L-精氨酸（L-NMMA）和ADMA的被称为Ⅰ型PRMT；而另一种活性方式底物只要髓磷脂碱性蛋白（myelin basic protein），L-NMMA和对称性二甲基精氨酸（SDMA）是其催化产品的被称为Ⅱ型PRMT。阳离子氨基酸转运体（Y+）存在于细胞膜上，它可被L-精氨酸和L-NMMA、ADMA、SDMA一起竞赛，因而会使细胞内L-精氨酸的吸取削减。在血浆中，SDMA对NOS并没有按捺效应，可是亦有研讨标明，经过对一氧化氮合酶的解偶联以及添加内皮细胞氧化应激，SDMA也可以影响一氧化氮的生成[6]。最近研讨[7]标明，α-酮基-δ-二甲基鸟嘌呤戊酸可由ADMA经过肾脏的AGXT2（二甲基精氨酸丙酮转移酶）代谢生成，NO组成遭到AGXT2的影响（AGXT2按捺ADMA）。
在正常状况下，环磷鸟苷依靠的血管舒张效果是由NO（内皮细胞组成）擴散到血管滑润肌的底层细胞引起的[8]。由此可知，ADMA为一种使动因子。ADMA可以按捺NOs的活性、导致氧化应激的发作、炎症反响的发作、加速血栓构成以及滑润肌的凋亡，终究导致血管内皮细胞功用的紊乱[9]。由此可知，ADMA对内皮的危害发作机制较幻想中更为杂乱。
2.1 ADMA按捺NOS的活性、诱导氧化应激的效果
至今研讨标明，ADMA在动脉粥样硬化等多种心血管疾病的病理生理过程中扮演着重要人物，但详细的发病机制没有充沛清晰。Boger RH等[10]研讨标明，血管内皮细胞进行体外培育时，超氧阴离子成长速度体现为浓度依靠性添加，估测这种现象与ADMA诱导的NOS失偶联存在必定的相关性。但也有研讨指出，将小鼠的股薄肌与人脐静脉内皮细胞均在ADMA中培育，成果显现超氧化物生成显着增多[11]。增高的ADMA可以经过NOS失偶联发作更多的自由基，而自由基增多发作的氧化应激又可以使体内ADMA水平增高，这样就导致恶性循环的发作，进一步导致内皮功用的危害与相关疾病发作及开展速度的加速。有研讨发现氧化应激时，ADMA在PRMT上调以及DDAH下调情况下可以不断集合于细胞内。鼠或人类内皮细胞在进行体外培育时，氧化应激使PRMT的活性增强、DDAH的活性下降，呈现ADMA集合现象。ADMA水平增高的原因或许是活性氧族ROS产品的添加[12]。氧化应激与ADMA相互影响导致内皮功用反常[13]。除此之外，L-精氨酸的活性下降、L-NMMA与LDL（低密度脂蛋白）水平升高的条件下，超氧阴离子自由基生成也会增多。
2.2 ADMA致炎效果
在疾病发作的前期就现已存在缓慢炎症反响，各类炎症因子在炎症反响的全过程充沛发挥前言效果，构成疾病的开展和转归不断发作改动。单核细胞和巨噬细胞黏附到受危害的血管内皮是前期炎症状况的始动环节。新近研讨发现，NO生成或开释削减或许与血管内皮炎症亲近相关。临床研讨指出，传统炎症因子（TNF-α、IL-6、CRP等）与ADMA的水平之间存在着亲近联系。研讨标明，在糖尿病患者体内，表达水平增高的TNF-α经过自排泄与旁排泄，加剧炎症反响与氧化危害，导致胰岛功用下降，终究使机体呈现胰岛素反抗、血糖水平升高级临床症状[14]。高血糖状况可以诱导血管内皮细胞开释TNF-α，而被开释出的TNF-α可以按捺DDAH的活性，使ADMA不断集合，终究加剧患者内皮功用的危害程度；DDAH活性反转促炎细胞因子TNF-α诱发的ADMA添加可集合胰岛素或许脂联素[15]。早些年的研讨发现，在体外培育的内皮细胞中，ADMA可活化NF-κB，升高MCP-1的血浆水平，然后促进单核细胞与血管内皮细胞的黏附，而给予MCP-1抗体可以反转ADMA的促炎效果[16]。高脂血症的患者血浆中ADMA水平升高会导致单核细胞对内皮细胞的黏附性不断添加[17]。已有报导指出，GDM患者的血浆中h-CRP水平较血糖水平正常的孕妈妈显着增高[18]。既往研讨均标明ADMA可作为一种全新的炎症因子参加机体“炎症因子瀑布”反响，但到现在，ADMA致炎的详细机制以及信号传导途径没有明晰。
2.3 ADMA促滑润肌凋亡
血管滑润肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）生物学活性与ADMA相互影响的报导甚少。有动物试验研讨显现，不同剂量的ADMA孵育成功的小牛胸主动脉滑润肌细胞中，DNA的组成与VSMC的增殖均显着体现为时刻依靠性的添加[19]，详细机制或许是ADMA按捺NOS削减NO组成，添加氧自由基生成。可以诱导机体呈现氧化应激是同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）的特性，其还能改动VSMC、巨噬细胞与内皮细胞（炎症反响的发作时），具有削弱血管内皮的舒张效果，一起还可不断增殖VSMC、使其不断改动表型，乃至凋亡或坏死[20]。
2.4 ADMA促血栓构成
近年来，有关ADMA对血小板影响机制的相关研讨较多。研讨标明与血小板黏附、集合相关的血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）和血栓素A2（Thromboxane A2，TXA2）的代谢产品与ADMA水平之间存在亲近联系[21]。也有相关报导标明，血小板凝聚是由于血小板中L-精氨酸的转运被ADMA按捺，然后使血小板中NO生成削减；ACS患者（急性冠脉综合征）的血浆中ADMA水平显着升高，并且ADMA升高水平与ACS的发作与预后有亲近相关[22]。还有研讨标明，ADMA或许经过上调安排因子（tissue factors，TF）基因表达来诱导内皮细胞TF活性添加然后发动凝血体系。
3 GDM内皮功用障碍
GDM患者存在血管内皮功用障碍，不只存在于母体血管，还存在于胎盘血管、胎儿血管中。内皮功用障碍与高血糖状况、缺血缺氧有亲近联系。血糖浓度的动摇可导致血管内皮依靠性舒张功用障碍，GDM患者生产后即便血糖康复至正常水平也会发作心血管疾病。Mittermayer F等[23]研讨标明在GDM患者产后14～16周时血浆ADMA水平比正常孕妈妈产后血浆ADMA水平高。但是在尔后2.75年的随访研讨中显现，血浆ADMA 水平是下降的，但ADMA水平的下降与糖耐量的改动无关[24]。关于内皮功用障碍是发作在妊娠期糖尿病之前仍是之后没有有结论，但Joanna L等[25]的报导指出：GDM患者完毕妊娠后即便未再发作血糖升高的现象，高血糖水平对血管功用依然发作久远的影响，GDM会导致妊娠后发作心血管疾病的机率大大添加，这也标明：GDM是促进母体子宫动脉及全身动脉内皮功用反常的重要要素。
在正常人胎盘静脉和动脉及原代培育的人脐带静脉内皮细胞（HUVECs）中，NO组成是添加的。在GDM患者妊娠过程中，胎儿呈现成长发育受限是由人体血中的胎盘素水平发作一系列的改动引起，而构成这种成果的原因是NO的组成、NO的生物利费用呈现了改动[25]。胎儿的各个器官呈现结构与功用的改动，包含胎儿或胎盘的微血管、大血管的内皮功用反常。即便在没有神经散布的血管内[26]，如胎盘和脐带末段，当NO调理血管舒张反响才能削弱时也会呈现内皮功用障碍，由于血管的舒缩反响是由内皮细胞组成和排泄的血管缩短因子和血管舒张因子来调理的。因而，血管床是否正常决议了孕妈妈和胎儿是否患病。有研讨也标明，妊娠糖尿病患者子宫肌层动脉体现出内皮功用危害时，其血糖度为5 mmol/L。
4 小結与展望
ADMA是构成血管内皮功用失衡的一种风险因子，很多研讨[5，6]标明其可以作为一个猜测内皮功用障碍的重要因子。血清ADMA检测有期望成为确诊GDM并判别病情严峻程度的目标。因而，进一步讨论ADMA在GDM患者的致内皮功用失调机制、研发特异性下降或拮抗ADMA的药物并进行大规模临床试验，为GDM的防备及诊治带来新的关键，一起有利于防备GDM产后糖尿病及心血管疾病的发作开展。
[参考文献]
[1] 王亮，张抒扬. 新的血管内皮危害符号物-非对称性二甲基精氨酸[J]. 中华临床医生杂志（电子版），2011，（16）：4795-4798.
[2] 韩欢，应豪. 妊娠期糖尿病对母儿影响[J]. 我国有用妇科与产科杂志，2013，（4）：244-246.
[3] Bellamy L，Casas JP，Hingorani AD，et al. Type 2 diabetes mellitus after gestational diabetes：A systematic review and meta-analysis[J]. Lancet，2009，373（9677）：1773-1779.
[4] Xia W，Li D，Zhang C，et al. Asymmetric dimethylarginine is associated with high-sensitivity C-reactive protein and early carotid atherosclerosis in women with previous gestational diabetes mellitus[J]. Endocrine，2015， 48（2）：528-532.
[5] Jia SJ，Jiang DJ，Hu CP，et al. Lysophosphatidylcholine-induced elevation of asymmetric dimethylarginine level by the NADPH oxidase pathway in endothelial cells[J]. Vascul Pharmacol，2006，44（3）：143-148.
[6] Feliers D，Lee DY，Gorin Y，et al. Symmetric dimethylarginine alters endothelial nitric oxide activity in glomerular endothelial cells[J]. Cell Signal，2015，27（1）：1-5.
[7] Kittel A，Maas R，Konig J，et al.In vivo evidence that Agxt2 can regulate plasma levels of dimethylarginines in mice[J].Biochem Biophys Res Commun，2013，430（1）：84-89.
[8] Moncada S，Higgs EA. The discovery of nitric oxide and its role in vascular boilogy[J]. British Journal of Pharmacology，2006，147（1）：S193-S201.
[9] 杜万红，段佳怀，彭世喜. 非对称性二甲基精氨酸与动脉粥样硬化[J]. 有用老年医学，2009，23（3）：225-227.
[10] Boger RH，Bode-Boger SM，Tsao PS，et al. An endogenous inhibitor of nitric oxide synthase endbthelial adhe-siveness for monocytes[J]. Am Coll Cardiol，2000，36（7）：2287-2295.
[11] Antoniades C，Shirodaria C，Leeson P，et al. Association of plasma asymmetrical dimethy-larginine（ADMA）with elevated vascular superoxide production and endothelial nitric oxide synthase uncoupling：Implications for endothelial function in human a thero-sclerosis[J]. Eur Heart J，2009，30（9）：1142-1150.
[12] Lin KY，Ito A，Asagami T，et al.Impaired nitric oxide synthase pathway in diabetes mellitus：Role of asymmetric dimethylarginine and dimethylarginine dimethylaminohydrolase[J]. Circulation，2002，106（8）：987-992.
[13] Johannes Pleiner，Friedrich Mittermayer，Herbert Langenberger，et al. Impaired vascular nitric oxide bioactivity in women with previous gestational diabetes[J].Wien Klin Wochenschr，2007，119（15-16）：483-489.
[14] Shao J，Catalano PM，Yamashita H，et al. Decreased insulin receptor tyrosine kinase activity and plasma cell membrane glycoprotein-1 overexpression in skeletal mule froobese women with gestational diabetes mellitus（GDM）：Evidence for increased serlne/threonine phosphory-lation in pregnancy and GDM[J]. Diabetes，2000，49（4）：603-610.
[15] Eid HM，Lyberg T，Arnesen H，et al.Insulin and adiponectin inhibit the TNF alphainduced ADMA accumulation in human endothelialcells：The role of DDAH[J].Atheroscl Erosis，2007，194（2）：1-8.
[16] Jiang DJ，Jia SJ，Dai Z，et al. Asymmetric dimethylarginine induces apoptosis via p38 MAPK/ caspase-3-dependent signaling pathway in endothelial cells[J]. Mol Cell Cardiol，2006，40（4）：5 29-539.
[17] Chan JR，Boger RH，Bode-Boger SM，et al. Asymmetric dimethylarginine increases monon-uclear cell adhesiveness in hyperholesterolemic humans[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2000，20（4）：1040-1046.
[18] Xia W，Li D，Zhang C，et al. Asymmetric dimethylarginine is associated with highsensitivity C-reactive protein and early carotid atherosclerosis in women with previous gestational diabetes mellitus[J]. Endocrine，2015，48（2）：528-532.
[19] 郭征，熊燕. 普伐他汀對非对称性二甲基精氨酸促血管滑润肌细胞增殖的影响[J]. 我国药理学与毒理学，2004，18（6）：421-426.
[20] Buemi M， Marino D， Pasquale GD，et al. Effects of homocysteine on prolife ration，necrosis，and apoptosis of vascular smooth muscle cells in culture and influence of folic acid[J]. Thromb Res，2001，104（3）：207-213.
[21] Santilli F，Romano M，Recchiuti A，et al. Circulating endothelial progenitor cells and residual in in vivo thromboxane biosynthesis in low-dose aspirin-treated polycythemiavera patients[J]. Blood，2008，112（4）：1085-1090.
[22] Bae SW，Stuhlinger MC，Yoo HS，et al. Plasma asymmetric dimethylarginine concentrations in newly diagnosed patients with acute myocardialinfarction or unstable angin a pectoris during two weeks of medical treatment[J]. Am J Cardiol，2005，95（6）：729-733.
[23] Mittermayer F，Mayer BX，Meyer A，et al. Circulating concentrations of asymmetrical dimethyl Larginine are increased in women with previous gestational diabetes[J]. Diabetologia，2002，45（10）：1372-1378.
[24] Mittermayer F，Kautzky-Willer A，Winzer C，et al. Elevated concentrations of asymm etric dimethylarginine are associated with deterioration of glucose tolerance in women with prvious gestational diabetes mellitus[J]. Intern Med，2007，261：392-398.
[25] Joanna L，Stanley，Sowndramalingam Sankaralingam，et al. Previous gestateonal diabetes impairs long-term endothelial function in a mouse model of complicated pregnancy[J]. Am J Physical Integr Comp Physiol，2010，299（3）：862-870.
[26] Sobrevia L，Abarz'ua F，Nien JK，et al. Review：Differential placental macrovascular and microvascular endothelial dysfunction in gestational diabetes[J]. Placenta，2011， 25：S159-S164.
（收稿日期：2017-03-21）
