张挺+叶天申+李永吉+周海燕+周艳+朱小春
[摘要] 意图 比较托珠单抗在医治运用肿瘤坏死因子-α拮抗剂医治欠安的和初治活动性类风湿关节炎患者的作用差异性。 办法 选取2014年10月～2016年6月确诊的类风湿关节炎患者40例，其间曾运用过肿瘤坏死因子-α拮抗剂反响欠安的转化组患者20例、初治的患者20例，联合甲氨蝶呤医治，别离记载两组患者医治前、医治后第4、8、12周的临床症状、实验室方针改变及不良反响状况，并进行剖析比照。 成果 两组患者医治前、医治后的各项临床症状及实验室方针均有显着改进，差异有计算学含义（P均<0.05）；初治组在第4、8、12周的血沉、DAS28评分显着低于转化组，差异有计算学含义（P均<0.05）；初治組在第8、12周的CRP显着低于转化组，差异有计算学含义（P均<0.05）；初治组患者第12周的痛苦评分显着低于转化组，差异有计算学含义（t=2.11，P<0.05）。 定论 托珠单抗能有用改进对肿瘤坏死因子-α拮抗剂反响欠安的和未曾运用过生物制剂患者的病况，但对后者的医治作用更好。
[关键词] 类风湿关节炎；托珠单抗；肿瘤坏死因子；白介素-6
[中图分类号] R725.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）08-0098-04
[Abstract] Objective To evaluate the effects of tocilizumab between patients with rheumatoid arthritis who switched from tumor necrosis factor-α inhibitors and those who were biologics-naive. Methods Totally 40 patients with rheumatoid arthritis from October 2014 to June 2016 were divided into switched group（20 cases）， naive group （20 cases）. The drugs were administered by infusion along with stable dose of methotrexate. Clinical variables， disease activity and adverse effects were evaluated at the baseline，4 weeks，8 weeks and 12 weeks after the treatment. Results There were significant statistical differences in the changes of clinical variables between pretherapy and post-treatment（all P<0.05）. The naive group was more efficient in lowering the erythrocyte sedimentation rate， disease activity score 28（DAS28）at 4 weeks， 8 weeks and 12 weeks（all P<0.05）. The naive group was more efficient in lowering the CRP level at 8 weeks and 12 weeks（all P<0.05）. The naive group was more efficient in lowering the patients assessment of pain at 12 weeks（t=2.11， P<0.05）. Conclusion Tocilizumab is safe，clinically effective for patients with inadequate responses to anti-TNF therapy and for those who are biologics-nave， and it is more effective among the latter.
[Key words] Rheumatoid arthritis； Tocilizumab； Tumor necrosis factor； Interleukin-6
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以腐蚀性关节炎为首要体现的全身性本身免疫性疾病。许多炎症因子参加了类风湿关节炎的发病机制[1]。现已知道肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白介素-6（interleukin-6，IL-6）在疾病的发生进程中扮演着重要的人物，以它们为靶方针的医治是现在新式的一种医治办法。现在大约有29%～54%的类风湿关节炎患者对肿瘤坏死因子按捺剂医治作用欠佳[2-4]，针对这一部分患者需求有新的医治计划。托珠单抗是针对白介素-6受体的人源化单克隆抗体于2013年11月在国内上市，现在被以为医治类风湿关节炎是有用和安全的[5，6]。
现在以为对肿瘤坏死因子按捺剂医治作用欠佳的患者，转化到运用托珠单抗药物医治，也能显着改进患者的病况并具有较高的安全性[7]。但现在国内对初度运用托珠单抗医治和转化过来的患者医医治效比照的文章较少有报导。故本研讨经过这一视点的比照使咱们进一步了解托珠单抗的作用特色。
1 材料与办法
1.1 一般材料
选取2014年10月～2016年6月在温州医科大学隶属榜首医院确诊的高度活动的类风湿关节炎患者40例，其间有20例从前运用过肿瘤坏死因子-α拮抗剂，且作用欠安。所归入的病例均契合美国风湿病学会1987年RA分类规范[8]，且具有不良预后要素、疾病活动度评分（disease activity score，DAS28）均归于高度活动（DAS28≥5.1）。不良预后要素方针为：①基线期存在骨腐蚀；②类风湿因子或抗CCP抗体阳性；③功用受限；④关节外体现。扫除规范：①有严峻的心、肝、肾等重要脏器病变者；②有胃肠道出血及十二指肠溃疡疾病者；③孕妈妈及哺乳期患者；④结核、乙型病毒性肝炎及其他严峻感染、肿瘤、神经系统的脱髓鞘病变；⑤过敏体质的患者。
一切患者分为初治组（20例）、转化组（20例）。初治组男3例，女17例，年纪26～66岁，均匀（49.70±14.34）岁；转化组男1例，女19例，年纪22～65岁，均匀（47.35±11.68）岁。托珠单抗转化组20例患者，入组前其间运用益赛普11例，类克7例，修美乐2例。两组患者在年纪、性别、病程、医治前各项临床及实验室方针、类风湿关节炎疾病活动度评分（DAS28）等基线材料上差异无计算学含义（P均>0.05），具有可比性。
1.2 医治办法
两组患者均接受托珠单抗医治，托珠单抗（产品名为雅美罗，上海罗氏制药有限公司，每支 80 mg，批准文号S20130022）8 mg/（kg·次），每4周1次，靜脉滴注。两组一起予以甲氨蝶呤片（上海信谊药厂有限公司出产，标准：2.5 mg/片，国药准字H31020644）口服医治，10 mg，每周1次。一切患者答应一起运用一种非甾体抗炎药，并辅以弥补叶酸、护胃等对症医治。
1.3 查询方针
定时随访，以初次给药后的第4、8、12周给药时刻点作为各项查询方针的判定点。查询方针首要包含（1）临床和实验室方针：关节压痛数及关节肿胀数（选用简化的28个关节）、晨僵时刻（分钟）、血沉、C反响蛋白。（2）各项评分方针：歇息痛（视模仿标尺法，VAS评分）、医师和患者对疾病活动整体点评（VAS评分）、健康点评问卷（health assessment questionnaire，HAQ：参照斯坦福大学Bruce教授[9]拟定的HAQ要求的内容于医治前后逐个填表点评取得）、疾病活动性评分（DAS28评分以28个关节计分，参照Prevoo[10]和Smolen[11]的研讨。DAS28≥5.1表明疾病重度活动；3.2≤DAS28<5.1表明中度活动；DAS28<3.2表明疾病轻度活动；DAS28<2.6表明疾病缓解）。
1.4安全性点评
查询患者用药进程中及用药后反响并定时查看血惯例、尿惯例、便惯例、肝肾功用、心电图、胸片和血压等方针以查询不良反响及其病况转归状况。
1.5计算学办法
运用SPSS 23.0计算软件进行计算学处理，数据经正态分布查验后，契合正态分布的计量材料用均数±规范差（x±s）表明，同组样本处理前后不一起间点比较选用配对t查验；两组间材料的比较选用两独立样本t查验。对不契合正态分布的计量材料用中位数（P25，P75）表明，选用两样本比较的Mann-Whitney U查验，以P<0.05为差异有计算学含义。
2 成果
2.1两组患者医治前后临床和实验室方针比较
两组患者在运用托珠单抗的第4、8、12周时，血沉、C反响蛋白、关节肿胀及压痛数、晨僵时刻较基线时改进显着，差异具有计算学含义（P均<0.05）。初治组在第4、8、12周时的血沉显着低于转化组（Z值别离=-2.69、-3.55、-3.11），差异具有计算学含义（P均<0.05）。初治组在第8、12周时的CRP显着低于转化组（Z值别离=-2.55、-2.40），差异具有计算学含义（P均<0.05）。见表1。
2.2 两组患者医治前后各项评分比较
两组患者在运用托珠单抗的第4、8、12周时，痛苦评分、患者及医师疾病活动整体评分、HAQ评分及DAS28评分较基线时改进显着，差异具有计算学含义（P均<0.05）。初治组在第4、8、12周时的DAS28评分显着低于转化组（t值别离=2.40、3.81、3.03），差异具有计算学含义（P均<0.05）。初治组在第12周时的患者痛苦评分显着低于转化组，差异有计算学含义（t=2.11，P<0.05）。见表2。
2.3不良反响
两组患者均无严峻药物不良反响发生，两组患者中各呈现1例肝功用轻度反常，转化组呈现2例轻度的上呼吸道感染，首要体现为流涕和咽痛，上述不良反响经对症处理后好转，未影响持续运用托珠单抗医治。
3 评论
类风湿关节炎是一个比较常见的疾病，我国的流行病学查询材料显现发病率为0.3%左右。类风湿关节炎具有高度的致残性，现在对类风湿关节炎的医治方针不仅是缓解症状和体征，愈加重视的是推迟或阻挠关节结构的损坏发展，以坚持正常的关节功用[12]。联合改进病况抗风湿药（DMARDS）医治和运用肿瘤坏死因子按捺剂医治是现在临床作业进程中较常用的医治计划，能够推迟关节安排的损坏、削减病况重复发生，但事真实作业进程中存在一部分患者对DMARDS和肿瘤坏死因子按捺剂反响欠佳的患者，少部分患者或许对其无应答。
尽管现在类风湿关节炎的发病机制尚不彻底清楚，但白介素-6在疾病的发展进程中有着重要的位置[1]，白介素-6是一种重要的促炎因子，可由单核细胞、内皮细胞、间充质细胞等多种细胞发生。在类风湿关节炎患者的血液及关节滑液中高度表达，其在类风湿关节炎的免疫系统活化、关节和软骨损坏及全身症状中发挥重要的作用[13，14]。托珠单抗为重组人源化抗人白介素-6受体单克隆抗体，特异性地结合可溶性及膜性白介素-6受体结合阻断信号转导，然后按捺白介素-6受体活性，到达医治类风湿关节炎的意图[15]。
现在有观念以为托珠单抗联合甲氨蝶呤医治在作用方面或许更优于托珠单抗单用药物医治[16]，但也存在不同的观念[17，18]，本研讨仍是给予了联合医治。经过本研讨能够发现托珠单抗联合甲氨蝶呤能够显着改进高度活动的类风湿关节炎患者，也能显着改进那些对肿瘤肿瘤坏死因子按捺剂医治作用欠佳的患者。但两组之间在同一时刻点，托珠单抗在下降初治患者的血沉、CRP和疾病活动评分方面，都优于转化组患者；在12周的时分，托珠单抗能更显着的改进初治患者的痛苦症状，这些长处与国际上的一些文献报导有必定的共同点[7，19，20]。白介素-6参加了肝脏急性期蛋白的组成和造血前体细胞的增值和分解[21]，故托珠单抗能显着下降炎症方针如血沉、CRP等。2016年EULAR引荐：生物DMARDS应与一种传统DMARDS联合运用，关于无法运用传统DMARDS作为联合用药的患者，托珠单抗能够优先挑选；假如一种肿瘤坏死因子按捺剂医治失利，可考虑选用其他机制的肿瘤坏死因子按捺剂。本研讨提示假如肿瘤坏死因子按捺剂医治失利，能够优先考虑托珠单抗医治。
感染是生物制劑医治类风湿关节炎要点重视的问题。本研讨进程，查询到的不良反响以上呼吸道感染和轻度的肝危害为主，多为轻中度的，均在对症处理后逐步康复，无严峻不良反响，与国外报导成果共同[22]。
综上所述，托珠单抗联合甲氨蝶呤医治能更快的下降患者的炎症方针和改进患者的病况，且安全性高。托珠单抗在临床作业进程中，可作为改进病况抗风湿药和肿瘤坏死因子按捺剂医治作用欠安的类风湿关节炎患者的另一个有用医治挑选。
[参考文献]
[1] McInnes IB，Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis[J]. N Engl J Med，2011，365（23）：2205-2219.
[2] Bathon JM，Martin RW，Fleischmann RM，et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis[J]. N Engl J Med，2000，343（22）：1586-1593.
[3] Maini RN，Breedveld FC，Kalden JR，et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheum，1998，41（9）：1552-1563.
[4] Gaffo A，Saag KG，Gurtis JR. Treatment of rheumatoid arthritis[J]. Am J Health Syst Pharm，2006，63（24）：2451-2465.
[5] Weinblatt ME，Kremer J，Cush J，et al. Tocilizumab as monotherapy or in combination with nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs：Twenty-four-week results of an open-label，clinical practice study[J]. Arthritis Care Res，2013，65（3）：362-371.
[6] Yazici Y，Curtis JR，Ince A，et al. Efficacy of tocilizumab in patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis and a previous inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs：The ROSE study[J]. Ann Rheum Dis，2012，71（2）：198-205.
[7] Bykerk VP，Ostor AJ，Alvaro-Gracia J，et al. Tocilizumab in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate responses to DMARDs and/or TNF inhibitors：A large，open-label study close to clinical practice[J]. Ann Rheum Dis，2012，71（12）：1950-1954.
[8] Arnett FC，Edworthy SM，Bloch DA，et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheum，1988，31（3）：315-324.
[9] Bruce B，Fries JF. The Stanford Health Assessment Questionnaire：Dimensions and practical applications[J]. Health Qual Life Outcomes，2003，1：20.
[10] Prevoo ML，van't Hof MA，Kuper HH，et al. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheum，1995，38（1）：44-48.
[11] Smolen JS，Breedveld FC，Eberl G，et al. Validity and reliability of the twenty-eight-jiont count for the assessment of rheumatoid arthritis activity[J]. Arthritis Rheum，1995，38（1）：38-43.
[12] 張锦花，殷海波，白石. 类风湿关节炎的病因病机与医治研讨发展[J]. 风湿病与关节炎， 2013，2（7）：62-66.
[13] Dayer JM，Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis：The interleukin-6 receptor[J]. Rheumatology （Oxford），2010，49（1）：15-24.
[14] Nishimoto N. Interleukin-6 as a therapeutic target in candidate in-flammatory diseases[J]. Clin Pharmacol Ther，2010，87（4）：483-487.
[15] Hashizume M，Tan SL，Takano J，et al. Tocilizumab a humanized anti-IL-6R antibody，as an emerging therapeutic option for rheumatoid arthritis：Molecular and cellular mechanistic insights[J]. Int Rev Immunol，2015， 34（3）：265-279.
[16] Maini RN，Taylor PC，Szechinski J，et al. Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist，tocilizumab，in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate[J]. Arthritis Rheum，2006，54（9）：2817-2829.
[17] Izumi K，Kaneko Y，Yasuoka H，et al. Tocilizumab is clinically，functionally，and radiographically effective and safe either with or without low-dose methotrexate in active rheumatoid arthritis patients with inadequate responses to DMARDs and/or TNF inhibitors：A single-center retrospective cohort study（KEIO-TCZ study） at week 52[J]. Mod Rheumatol，2015，25（1）：31-37.
[18] Dougados M，Kissel K，Sheeran T，et al. Adding tocilizumab or switching to tocilizumab monotherapy in methotrexate inadequate responders：24-week symptomatic and structural results of a 2-year randomised controlled strategy trial in rheumatoid arthritis（ACT-RAY）[J].Ann Rheum Dis，2013，72（1）：43-45.
[19] Strand V，Burmester GR，Ogale S，et al. Improvements in health-related quality of life after treatment with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis refractory to tumour necrosis factor inhibitors：Results from the 24-week randomized controlled RADIATE study[J]. Rheumatology（Oxford），2012，51（10）：1860-1869.
[20] Wakabayashi H，Oka H，Nishioka Y，et al. Do biologics-naive patients with rheumatoid arthritis respond better to tocilizumab than patients for whom anti-TNF agents have failed？A retrospective study[J]. Clin Exp Rheumatol，2011， 29（2）：314-317.
[21] Brandao FM，Coelho P，Pinto P，et al. Tocilizumab-a new step in rheumatoid arthritis treatment[J]. Acta Reumatol Port，2010，35（3）：302-312.
[22] Genovese MC，Mckay JD，Nasonov EL，et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs：The tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study[J]. Arthritis Rheum，2008， 58（10）：2968-2980.
