摘要：有关帕金森病（PD）和亨廷顿病（HD）细胞功用妨碍和逝世的通路已获得了许多重要的发展，这些发展或来自于尸检，或来自遗传学研讨，包含线粒体功用妨碍，氧化应激，激酶途径，钙调理反常，炎症，蛋白质处理以及朊蛋白样进程。这些机制均参加两种疾病的发作，供给了推迟疾病发展或许的干涉战略分子靶点。
在该总述中，研讨者回忆了PD和HD神经维护医治战略的最新发展，以及未来探究的潜在靶点。虽然需求战胜许多妨碍，尤其是临床研讨方面；但研讨者仍指出了未来研讨的一些方向。
关于PD，这些医治靶点药物包含改进线粒体功用或添加缺点线粒体降解的药物，激酶按捺剂，钙离子通道阻滞剂以及干涉α突触核蛋白的一些办法；关于HD，医治战略或许有：直接针对线粒体能量转运，防备蛋白质功用失调，搅扰亨廷顿蛋白和p53之间相互效果削减凋亡，或在核酸和蛋白水平搅扰骤变的亨廷顿蛋白表达等。
疾病简介
帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，其年纪校正后的发病率为13.5-13.9/10万人年，年纪相关的患病率为115例/10万人。虽然已有的医治办法对疾病的运动症状效果较好，但其晚期阶段的残疾大部分与非运动症状相关，比方跌倒，冻住，发呆等，这些经过多巴胺能药物医治并不能得到很好的操控。
亨廷顿病是一种遗传性的神经退行性疾病，全球患病率约为5-10例/10万人，有区域差异性，患病人数最多的区域为欧洲西部，亚洲和美洲较少。现在该病的医治办法很有限，一些前期的医治办法仅能操控运动过多和精力症状，但不能改动疾病的病程。
在PD和HD患者中，进行性的神经退行性变导致患者呈现严峻残疾，下降了患者日子质量，缩短预期寿数。亟需推迟和防备疾病发展的医治办法。最近的研讨清晰了一些新的通路或许作为神经维护性药物开发的新靶点。在本总述中，总结了最有期望的几种神经维护性药物干涉靶点。
帕金森病：应战及应对
现在症状性医治PD的药物仅能改进患者运动症状（图1），但疾病的发展不可逆转，患者终究会呈现许多非运动症状，导致严峻残疾。开发神经维护性医治药物的要害方针在于可以推迟疾病的发展，全面掩盖运动和非运动症状。疾病的不同阶段或许呈现不同的神经变性的进程，在这四个阶段都可以进行干涉（图2）。
（图1. 帕金森病现有的和或许的医治药物）
第一个阶段，细胞的遗传成分和环境决议了其生化特性和是否会容易发作神经变性——这个阶段称为分子前驱症状期；跟着时刻的推移，这些分子缺点或许会影响细胞功用，但缺乏以导致功用妨碍，因为细胞有本身代偿的才干；;当代偿机制失利后会呈现临床和病理性前驱症状，称为功用妨碍期；终究阶段呈现显着的神经变性和临床症状。
（图2. 帕金森病分子病理学：四个阶段）
现在一些临床实验在研讨PD的神经维护性药物，但这些实验在规划方面有很大的局限性，因其研讨人群存在异质性，且混杂了症状性医治效果和疾病润饰医治效果。
现在许多研讨都运用遗传学界说的人群（比方LRRK2或许葡糖脑苷脂酶(GBA)骤变基因携带者）或许症状前期人群（比方PD高风险人群）进行神经维护性药物干涉研讨，以此来削减人群的变异性。新的神经维护药物研讨现已可以区别症状性医治效果和疾病润饰医治效果。
亨廷顿病：应战及应对
不像PD，HD现在无有用的特异性医治，一些症状性医治仅能改进运动过多和精力症状。HD是因为编码亨廷顿蛋白的基因外显子1中高度多态性的CAG三核苷酸重复扩增所造成的。与PD比较，在HD的症状前期就可以经过基因学测验清晰骤变的亨廷顿蛋白的携带者，然后当即施行神经维护性战略。
虽然这个主意看起来很直接，但实践也是有局限性的，因为该病的天然病程尚不清楚。HD的症状前期可继续长达10-20年，在该段时刻内，脑内发作危害，但为亚临床事情，直到疾病的症状呈现，才干被确诊；而疾病的症状前期是干涉的最佳时期。
神经维护效果靶点
一些减缓PD和HD神经变性的药物干涉靶点正在研制中。有些为单分子机制，有些为多通道或多基因，多蛋白机制。不同的机制适用于疾病不同阶段和不同人群（图3）。
例如，LRRK2激酶按捺剂和GBA蛋白调理剂适用于第一阶段人群，而改进线粒体功用，抗炎，抗氧化应激的药物适用于第二阶段；到第三阶段或许需求多功用和多靶点办法进行细胞功用重建，到疾病晚期（第四阶段）或许需求细胞移植或许成长因子的直接脑内打针。
（图3. 或许的神经维护性医治战略）
线粒体功用妨碍和氧化应激通路
过氧化物酶体增殖因子活化受体γ(PPAR-γ)共激活因子-1α（PGC-1α）是一种重要的线粒体功用调理物，可上调线粒体生物组成。一些PPAR- γ的激活物已用于糖尿病的医治（罗格列酮等）。
一项选用吡格列酮医治前期PD的临床研讨正在招募中。白藜芦醇和苯扎贝特（另一种PGC-1α激动剂）在动物研讨中显现维护效果。但是，也需求细心评价增强线粒体组成的战略，以防止添加缺点线粒体的含量。
越来越多的研讨重视于胰高血糖素样肽1（GLP-1）的效果，其来源于小肠L细胞。GLP-1以及较长半衰期的GLP-1（艾塞那肽，EX-4）已被用于医治糖尿病。GLP-1和EX-4可促进细胞成长，添加线粒体组成，削减凋亡，并具有或许的抗炎效果，虽然切当的效果机制不清晰。一项有关艾塞那肽的敞开标签的PD研讨刚刚完结。
此外，parkin 以及PINK1基因骤变削减线粒体转运以及呼吸链蛋白。受损的呼吸链蛋白或许线粒体导致能量生成缺点。线粒体功用的危害还会进一步导致突触功用妨碍，逆行影响轴突发作神经变性。PD中自噬蛋白表达削减也进一步支撑自噬通路在发病中的效果。增强缺点线粒体铲除功用的医治或许改进及康复线粒体功用。
在HD中，体内和体外研讨均显现骤变的亨廷顿蛋白对线粒体功用发作有害效果。亨廷顿蛋白直接效果于线粒体危害钙稳态，削减膜电位，其还会直接影响线粒体交融-割裂平衡，削减呼吸链复合体II和III的活性，经过按捺PGC-1α表达，影响线粒体组成功用。别的，还可添加NMDA受体活动，导致线粒体功用妨碍。
钙处理
钙稳态，受体活性以及钙激活氧化应激均与PD的发病机制相关，或许作为医治干涉的潜在靶点。依据显现跟着时刻推移，黑质多巴胺能神经元从钠通道依靠转变为L型钙通道(Ca[v]1.3)依靠，Ca[v]1.3会发作线粒体介导的氧化应激，钙通道阻滞剂或许阻断毒性效果导致的危害，起到神经维护效果。选择性Ca[v]1.3阻滞剂已在开发中，或许作为一种新式的PD疾病润饰医治办法。
激酶途径
一些调查性研讨显现磷酸化途径在PD的发病中非常重要，或许作为药物开发的靶点。α-突触核蛋白丝氨酸129位点（S-129）磷酸化是路易小体蛋白的主要成分，Ala53Thr α-突触核蛋白骤变导致宗族性PD，添加S-129磷酸化数量，后者可改动多巴胺转运体功用，添加多巴胺能神经元毒性，进一步引起氧化应激损害。
LRRK2基因骤变可导致宗族性或散发性PD。LRRK2是一种含有GTP酶活性的大型多功用蛋白激酶，LRRK2基因骤变导致其发作本身磷酸化。LRRK2激酶按捺剂已在开发中，为研讨是否防备本身磷酸化的进程就可以改动LRRK2有害效果供给了时机。开发LRRK2激酶按捺剂关于医治LRRK2基因骤变携带者这样的亚组人群是非常吸引人的研讨方向，已有研讨显现其在多能干细胞中的毒性防备效果。
蛋白处理进程的改动
阻挠和铲除不需求的蛋白质是PD神经维护医治药物研制的另一个方向。不需求的蛋白质在体内一般是经过泛素蛋白酶体或自噬-溶酶体体系进行铲除，这两种机制的缺点均参加PD的发病。
α-突触核蛋白是PD中集合的最主要蛋白，其经过集合构成寡聚体而发作神经毒性效果。其发作毒性效果循环，即毒性寡聚体构成，集合；继发性按捺泛素蛋白酶体以及溶酶体体系；进一步导致蛋白质集合，终究引起细胞逝世。
α-突触核蛋白可经过体内和体外途径转染至未劳累的神经细胞中。近期研讨发现将过错折叠的α-突触核蛋白打针进入非转基因野生型小鼠纹状体内，可诱导其发作行为反常和路易体病理变化。
而无α-突触核蛋白的小鼠体内没有调查到这种状况，这表明α-突触核蛋白或许经过类似于朊病毒样进程，在体内作为模板不断地促进过错折叠蛋白的生成。这些可作为神经维护性药物开发的新靶点（图4）。
（图4. 干涉蛋白质处理进程的医治战略）
这些新的靶点包含上调热休克蛋白（HSP），HSP可促进过错折叠的蛋白进入泛素蛋白酶体或自噬-溶酶体体系进行铲除。实验性上调HSP的药物如格尔德霉素（geldanamycin）可按捺α-突触核蛋白集合，削减神经变性，但这种药物或许具有肝毒性。
另一种办法是搅扰泛素蛋白酶体或自噬-溶酶体体系。一项最近的研讨强调了溶酶体葡糖脑苷脂酶（GCase）与α-突触核蛋白集合之间的相互效果。GCase是由葡糖脑苷脂酶（GBA）基因编码，GBA基因骤变是PD的一个已知风险要素，导致GCase水平下降，α-突触核蛋白集合添加。反之，假如经过可进入脑内的小分子伴侣蛋白增强GCase活性，则或许下降α-突触核蛋白水平（图5）。
（图5. 葡糖脑苷脂酶与α-突触核蛋白之间的相互效果）
类似地，比方雷帕霉素等促进自噬发作和蛋白质铲除效果的药物也具有神经维护效果，其他的办法还包含糖皮质激素类药物可协助反常蛋白铲除，阻挠蛋白质进一步集合和细胞逝世。
另一种或许的靶点是削减毒性α-突触核蛋白寡聚体和淀粉样蛋白集合的数目。医治的办法包含激酶按捺剂，按捺泛素体系的药物，可直接与α-突触核蛋白结合的多酚类物质，单克隆抗体免疫医治和疫苗可削减寡聚体水平。一项研讨α-突触核蛋白靶向医治药物AFFITOPE疫苗的临床实验（AFFiRiS）最近刚刚发动。
此外，白细胞翻译开始因子（eIF2α-P）亚单位的磷酸化上调过错折叠蛋白数量添加的反响，而也已证真实PD中该种因子的水平添加，因而促进去磷酸化的药物有或许具有神经维护效果。
削减野生型α-突触核蛋白的表达，或许基因敲除技能也可防备其集合和发作神经变性。因而运用RNA搅扰（RNAi）或反义寡核苷酸削减α-突触核蛋白是现在研讨的一个焦点。按捺α-突触核蛋白基因转录的药物也是潜在的靶点之一。
但是，以上一切的办法尚没有在PD患者中正式进行过研讨，需求进一步行许多临床前研讨清晰最有期望的复合物，检测其安全性和效果。
亨廷顿病
亨廷顿病的神经病理性特征是呈现神经元核内包容体以及胞浆内过错折叠的骤变亨廷顿蛋白的集合。因而，呈现了一些旨在动物模型中削减亨廷顿mRNA表达或蛋白质数量的医治战略。
第一项战略就是削减亨廷顿骤变基因的表达。在亨廷顿病小鼠模型中阻断亨廷顿基因表达可改进行为学症状，削减脑内包容体；愈加与临床相关的办法包含经过病毒载体直接进行脑室内打针。也有针对CAG重复序列开发的反义寡核苷酸可削减骤变亨廷顿基因的表达。选用反义寡核苷酸进行亨廷顿病医治的I期研讨正在方案中。别的还有针对单核苷酸多态性的研讨。
第二项战略是选用抗体碎片中和反常蛋白质，这些抗体也称为胞内抗体（纳米抗体），这些抗体长度很短，没有炎性Fc段。多个重组单链Fv(scFv)抗体片段可选择针对亨廷顿基因外显子1骤变部位进行干涉，一些针对不同骤变蛋白片段的抗体正在不同的研讨阶段中。
第三项战略是增强不需求蛋白质的铲除。polyQ 结合肽1可在体按捺亨廷顿蛋白过错折叠和集合，按捺果蝇模型的神经变性进程。其对HD的小鼠模型也有效果，其他一些小分子肽类也正在开发中。但这些研讨战略尚没有在HD患者中进行研讨。
成长因子
成长因子是效果于膜受体的蛋白质，可经过激活维护性信号（例如磷酸肌醇3-激酶/AKt以及细胞外信号调理激酶）促进细胞成长，改进细胞生机。胶质细胞源性成长因子（GDNF）宗族可效果于酪氨酸激酶受体（RET）以及GFRα受体，实验室研讨显现其可以维护多巴胺能神经元免于多种毒性物质的损害。但是，临床双盲研讨将成长因子直接脑室内打针或许经过导管打针进入壳核的办法均显现无临床获益。
另一项双盲研讨将成长因子neurturin的基因转导至壳核以及黑质纹状体部位，也显现没有临床获益。这些成果或许是因为方针区域散布缺乏，或许壳核至黑质纹状体通路受损以及α突触核蛋白诱导的Nurr1或许RET受体下调所造成的。
中和亨廷顿病的细胞凋亡
虽然细胞凋亡或许是PD和HD一起的终末通路，但最近的研讨显现了针对HD促凋亡通路的价值——而这一办法在PD研讨中某种程度上现已停止了，特别是自从CEP-1347医治战略失利之后，CEP-1347是一种半组成的混合激酶衔接宗族的按捺剂。HD中神经元细胞逝世与神经凋亡密切相关，特别是与固有的线粒体凋亡通路的发动相关。
在HD患者和疾病动物模型的纹状体神经元中，凋亡细胞逝世标志物均是激活状态。比方，在HD患者的脑内，半胱天冬氨酸酶被激活，细胞色素C从线粒体开释进入细胞质内。骤变的亨廷顿蛋白更多地与p53结合，导致核内p53表达上调，终究导致下流p53靶点数量添加，这些靶点是凋亡级联反响中的要害要素。这些研讨发现供给了新的或许的医治靶点，比方干涉骤变的亨廷顿蛋白与促凋亡蛋白之间的相互效果。
结语
虽然帕金森病和亨廷顿病在医治方面获得了许多发展，但仍有许多患者终究要发展为不能耐受的残疾和前期逝世。在药物开发中，推迟或阻挠疾病发展，防备残疾的神经维护性医治仍是最主要的。虽然现在尚没有任何牢靠的具有神经维护效果的药物，但咱们关于病因病理机制的深化了解现已清晰了一些有期望的医治靶点。
跟着更接近于疾病病理状况的动物模型的研制，以及旨在推迟临床发展的药物临床研讨规划的优化，期望在未来的二十年中可以获得神经维护性药物研讨的打破。
