EV71较其他肠道病毒更易引起中枢神经系统感染，研讨显现简直一切的中枢神经系统感染患儿发热时刻继续较长，体温常>38℃，血糖和白细胞计数偏高。当呈现吐逆、肢端湿冷、嗜睡、易惊、心率> 150次/min、呼吸短促、肢体无力或阵挛、四肢颤动、脑膜影响征阳性甚至抽搐等体现时，均提示有中枢神经系统感染，肌阵挛、四肢颤动是EV71累及中枢神经系统较为特征的临床体现。
1神经系统危害
1.1 无菌性脑膜炎（aseptic meningitis） 无菌性脑膜炎是指在外细菌或真菌以外的致病因子所造成的的脑膜炎症。患儿体现为HFMD或疱疹性咽峡炎的一起，呈现发热、易激惹、精力差、嗜睡、乏力等一般症状。首要特征是体现为头痛、吐逆、脑膜影响征阳性，查体可见颈强直、克氏征、布氏征阳性，l岁以内小婴儿可有囟门拱起或严重。
脑脊液查看：外观清亮，压力增高，白细胞计数增多，大都为(202.2土324.4)×106／L，有研讨标明以单核细胞为主者病况较重；脑脊液蛋白正常或轻度增多，糖和氯化物正常。无菌性脑膜炎的确诊规范：年纪>1个月，脑脊液有核细胞数>5×106/L;年纪<1个月，脑脊液有核细胞数>25X106/L;细菌培育阴性。
l.2脑炎（encephalitis）脑炎是指EV71直接侵入脑安排发作的炎症ll]。部分患儿有发热、流涕等上呼吸道感染症状；吐逆、腹泻、纳差等消化道症状；皮肤黏膜疱疹、关节痛、跟结膜炎等前驱症状，随即或一起呈现神经系统症状，首要体现为认识妨碍，精力、行为反常，运动妨碍，惊厥发作等。年长儿常以精力行为反常、认识妨碍起病，而婴幼儿多以发热、惊厥为首发症状。
体征可有：一侧或两边肢体不同程度瘫痪、肌张力增强、腱反射亢进、病理征阳性、肢体不自主运动、伸舌、面瘫、失语、共济失调、眼震、言语妨碍等。脑脊液查看契合病毒性脑炎的改动，外观清亮，压力正常或升高，白细胞数正常或轻度增多，以淋巴细胞或单核细胞为主，蛋白质大多正常或轻度升高，糖和氯化物含量正常。
1.3 脑干脑炎（thombencephalitis） 脑干脑炎是指发作于脑干的炎症。脑干脑炎首要体现为脑干背侧及其相邻神经安排如椎体束、小脑等部位的功用反常，脑干是最易被EV71感染的部位，有尸检陈述也证明脑干的受损。
临床可有流涎、饮水呛咳、跟球震颤、跟球内聚或上视、下视、斜视、瞳孔反常、肌阵挛（亦称肌跃性抽搐，首要体现为近端肢体）、呼吸短促、呼吸不规则、共济失调、颅神经功用反常（尤其是外展神经及面神经）、心动过速、肠蠕动反常、吐逆、高血压、吞咽困难及认识改动等症状。其间吐逆、心动过速、高血压和吞咽困难是脑干功用反常的重要标志。
依据临床体现分为3级：I级：仪呈现肌阵挛、震颤和共济失调的体现；Ⅱ级：肌阵挛和植物神经功用紊乱（厌恶、吐逆、全身湿冷、心动过速、气短、血压不稳定及血糖升高）一起呈现；Ⅲ级：植物神经功用紊乱和肺水肿或肺出血，后者体现为突发性呼吸短促、心动过速、紫绀、休克、肺部哕音和泡沫样痰、循环衰竭、昏倒、瞳孔对光反射消失、呼吸暂停等。皮疹少或无皮疹者往往病况更重。
1.4急性缓慢性麻木（acute flaccid paralysis） 首要是下运动神经元性瘫痪，可因病变部位的不同有多种临床体现，首要体现相似脊髓灰质炎样麻木及吉兰一巴雷综合征样体现，患儿体现为急性单侧或双侧肢体无力，肌力减低，活动困难，腱反射削弱或消失。
EV71引起的急性缓慢性麻木临床体现上很难与脊髓灰质炎样麻木差异，但结合流行病学史、病原学查看等能够差异。EV71感染的一起多伴有手足口病或疱疹性咽峡炎等临床体现，但也有罕见病例无手足口病典型体现，仅呈现急性缓慢性麻木症状。
2神经源性肺水肿（neurogenic pulmonary edema，NPE}
NPE是指无原发心、肺、肾等疾病，因为中枢神经系统危害而导致的急性肺水肿，又称“中枢性肺水肿”或“脑源性肺水肿。以急性呼吸困难和进行性低氧血症为临床特征，相似于ARDS。起病初期，患者仅体现为心率增快，血压升高，呼吸短促且节律不规则。上述体现可早于印象学查看的改动，胸部X线查看可无反常发现或仅体现为双侧或单侧肺纹路增粗、含糊斑片影等，只要到终晚期才干见到双侧肺水肿。
EV71感染所造成的NPE具有发病年纪小、起病急、发展快、病况阴险等特征，临床医师应高度警觉患儿病况改动，积极开展机械通气等救治。如若当患儿呈现呼吸困顿、发绀、咳白色或粉红色泡沫痰，甚至咯血，肺部闻及很多湿哕音并进行性加剧时已到晚期，救治成功率极低。
因而对重症患儿的前期识别是抢救生命的要害。研讨成果标明当呈现下列临床体现时提示病况危重：(1)年纪小于3岁；(2)继续高热不退；(3)末梢循环不良；(4)呼吸、心率显着增快；(5)精力差、吐逆、抽搐、肢体颤动或无力；(6)外周血白细胞计数显着增高；(7)高血糖；(8)高血压或低血压。病程中应紧密监测各项目标。
3发病机制
3.1 EV71直接感染危害Lin等对我国台湾EV71感染逝世患儿研讨发现，中枢神经系统病变部位有EV71与淋巴细胞存在，并且在EV71感染小鼠的动物模型中也有相同的发现。Wong等对马来西亚7例死于EV71感染性脑脊髓炎的患儿进行尸检，发现中枢神经系统的炎性反响首要散布在脊髓灰质、脑干、下丘脑、丘脑下部、齿状核和大脑运动区皮质，罕见于背侧根神经节，而在小脑皮质、丘脑、基底核、周围神经和自主神经节等部位则未见炎性反响。
均提示EV71可直接侵略中枢神经系统而引起神经危害。EV71感染神经元细胞体后，病毒很多仿制开释病毒颗粒，搅扰细胞代谢，直接导致机体安排细胞危害。
3.1.1 经淋巴道和血液循环播散到中枢神经系统EV71首要经粪、口和呼吸道飞沫传达，亦可经触摸感染者皮肤、黏膜疱疹液而感染。Yan等在肠黏膜、胃内容物、粪便中别离出EV71病毒。近来郝博等对EV71感染脑干脑炎逝世病例进行尸检，经过免疫安排化学染色成果发现，EV71首要散布在星形胶质胞质、胞核；血管内皮细胞及周围炎症细胞胞质、胞核也有少数表达；神经元中也有少数表达。
这一发现提示EV71并非亲神经元性，而首要是亲胶质细胞性，而EV71亲星形胶质细胞这一特性，说明其或许经过与星形胶质细胞构成的脚板结合，进而透过血脑屏障抵达神经中枢。大都学者以为病毒感染中枢神经系统存在病毒血症期，Chang等进行动物研讨发现，小鼠口服EV71可引起继续性病毒血症和血脑屏障通透性添加。但脑安排低水平的病毒数量提示血源性途径并非是累及中枢神经系统的首要途径。
且现在没有有EV71感染患儿血液中检出EV71病毒的相关报导，因而病毒是否经过血液播散抵达中枢神经系统尚无必定依据。也有研讨报导EV71感染患儿肠系膜淋巴结肿大，病理查看发现小肠及结肠淋巴安排增生。以为很多EV71病毒首先在咽和肠道淋巴安排进行繁衍扩增，然后构成病毒血症进一步分散，终究侵略脊髓、脑和皮肤等靶器官。
3.1.2神经元通路有研讨标明EV71 VPI基因编码的衣壳蛋白具有较强的嗜神经性，病毒进入机体后先侵略外周神经末梢，经过逆向轴突转运侵略中枢神经系统，然后引起神经细胞的变性坏死或凋亡。并且有报导在神经元和轴突上检测到了EV71病毒抗原或RNA。现在，以鼠为模型的试验证明神经细胞的逆行轴突运输或许是EV71感染中枢神经系统的首要方法。
3.2免疫危害 婴幼儿为EV71感染的高发集体，标明EV71的易理性与未成熟的免疫系统有关。有研讨标明，EV71感染轻症患儿CD4+、CD8+T细胞增多，CD4+/CD8+比值下降。Wang等研讨显现，EV71感染并发脑干脑炎（尤其是伴肺水肿）患儿的CD4+、CD8+T细胞显着降
低，细胞免疫功用下降，标明EV71感染患儿呈现细胞免疫功用紊乱。我国台湾学者研讨已证明EV71感染患儿肿瘤坏死因子一α（TNF-α）、11-1β、IL-6等前炎症细胞因子在轻症感染患儿显着增高，随病况加剧而下降，而抗炎症细胞因子IL-lO继续增高；相同付丹等研讨也证明EV71感染轻症患儿免疫功用处于全身炎症反响状况，重症或危重症者处于代偿性抗炎症反响或混合性拮抗反响状况，抗炎细胞因子IL-10及IL-10/TNF-α比值在兼并肺水肿病例中显着增高；结合临床上加用丙种球蛋白医治的有用性提示体液免疫功用也遭到必定程度的影响。
3.3其他Ho等发现，宿主细胞的氧化复原状况与EV71的易理性有相关。病毒进入细胞后，病毒RNA进行翻译、仿制等这些进程时对细胞内的氧化复原环境比较灵敏，而在氧化环境下会愈加活泼，病毒蛋白表达会经过一个不知道机制诱生活性氧产品，建立了活性氧产品和病毒仿制的恶性循环，在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺少的细胞中，抗氧化的才能遭到了约束，细胞内环境转向氧化状况，这种恶性循环便会加快，导致激烈的细胞病变效应和病毒仿制。
有研讨显现环氧化酶-2的代谢产品前列腺素E2或许促进EV71在神经细胞的仿制。文献报导，清道夫受体B2(SCARB2)在EV71感染的前期发挥着首要效果，能够作为EV71的有用细胞受体直接与EV71结合，也就是说EV71经过SCARB2依靠途径进入细胞，SCARB2简直无所不在，因而，在重症患儿的中枢神经系统、淋巴结、皮肤、肠黏膜等处均可发现EV71。
相同有研讨显现，EV71感染阳性病例中，细胞黏附分子(Intercellular adhesion mole-cule，ICAM-l)首要表达于脑安排中呈“袖套样”集合的炎症细胞、星形胶质细胞、胶质小结胶质细胞中。因而，lCAM-1或许在EV71感染引起炎症细胞集合进程中起着重要的效果。
有学者对EV71感染患儿临床轻、重体现的差异与甘露糖结合凝结素(Mannan binding lectin，MBL)血清水平、基因多态性的相关性研讨成果提示，血清MBL水平及基因多态性与病况改动存在必定的相关性，血清MBL基础水平低下的EV71感染患儿或许更易发展为重症，血清MBL水平下降与MBL2基因的外显子l区+230位点、发动子区-550位点的变异有关。
3.4肺水肿发作机制EV71感染所造成的肺水肿的原因是因为病毒侵略坐落脑干下部的血管缩短中枢和呼吸中枢，累及脑干网状结构和脊髓灰质，导致交感神经过度振奋，开释很多儿茶酚胺类物质，很多体循环的血液涌向肺循环，致肺毛细血管床有用滤过压急剧增高，很多体液潴留在肺安排空隙，终究导致肺水肿。
也有研讨显现，EV71感染导致的肺水肿或许不是由肺毛细血管床有用滤过压增高引起的，而是因肺血管通透性增高和（或）全身炎症反响引起。Wang等的研讨发现EV71感染肺水肿患儿血浆中IL-10、IL-13、INF-γ水均匀升高，而CD4+T细胞、CD8+T细胞及NK细胞含量均下降，由此提出IL-IO、IL-13、INF-γ引起的肺毛细血管通透性添加以及淋巴细胞削减或许是EV71并发NPE的原因之一。
其他研讨发现在肺水肿、肺出血的肺安排中有诱生型一氧化氮合酶mRNA的表达，发作很多NO，NO能够添加氧自由基，使肺循环通透性添加，进一步促进NPE的发作。可是这些理论尚不能彻底解说EV71相关性肺水肿，EV71感染后的NPE发病机制或许与多种要素有关。
4病理改动
陆敏等对5例病例尸检剖析，肺安排中均未发现病毒包容体。而在中枢神经系统可见脑安排显着水肿，脑本质的病变首要坐落脊髓、延髓、脑桥及中脑，以淋巴细胞、单核巨噬细胞滋润为主环绕脑本质血管构成血管套样改动，部分病例脑膜及脊膜亦可见炎性细胞滋润；神经元亦受损，体现为颗粒变性，嗜神经细胞和卫星现象，劳累部位神经元可别离到EV71或检测到EV71抗原。
一切的病理学依据都显现心脏安排病理查看无显着炎症改动，偶见少数单核细胞滋润。这也证明肺水肿是神经源性的，不是病毒感染导致心肌炎而发作的心功用衰竭所造成的。
EV71感染手足口病近年来已成为全球重视的疾病，虽然EV71感染大都患儿预后较好，但其致神经系统危害后遗症甚至逝世的病例也依然存在。国内外都在尽力探究说明其发病机制，以期找到有用的抗EV71的药物和合理防备的疫苗。
文章摘自《我国小儿急救医学》2014年4月第21卷第4期P247-250
文章作者：陈敏 何颜霞
