付 研 王旭东 袁小丽 斯 琴 刘易新
胡大一 审校
（首都医科大学隶属北京同仁医院100730）
华法林的药理学
双香豆素类抗凝药的效果机制
华法林是一种双香豆素衍生物，经过搅扰维生素K与2、3环氧化维生素K之间的转化循环而发作抗凝效应。维生素K是凝血因子II、VII、IX及X的辅因子，能促进维生素K依靠性蛋白的氨基结尾谷氨酸羧基化转变成γ-羧基谷氨酸，这些蛋白包含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ需求经过维生素K参加其γ-羧基化而具有生物活性。华法林经过按捺维生素K转化环路，诱导肝源性部分脱羧基蛋白的发作然后下降凝血活性。
羧基化能够促进维生素K依靠性凝血因子结合到磷脂外表，因此能够加快血液凝结。γ-羧基化需求复原型维生素K（维生素KH2）的参加。双香豆素经过按捺维生素K环氧化物复原酶的活性然后阻断维生素KH2的生成，进而按捺维生素K依靠性凝血因子的γ-羧基化效果。此外，维生素K拮抗剂能够按捺抗凝蛋白C和S的羧基化。双香豆素的抗凝效应能被小剂量维生素K1（植物甲萘醌）所拮抗，由于维生素K1能够经过旁路被复原。大剂量维生素K1（一般大于5mg）能够反抗华法林的效果达一周以上,由于集合在肝脏的维生素K1能够经过旁路而被维生素K环氧化物复原酶所复原。
华法林也能够搅扰在骨中组成的γ-羧基谷氨酸蛋白的羧基化。孕期妇女承受华法林医治可导致胎儿严峻的骨骼发育反常，但尚无依据标明成人或儿童运用华法林会直接影响骨代谢。
华法林的药代动力学和药效学
华法林是一种消旋混合物，由两种具有光学活性的同分异构体R型和S型等比例构成，经过消化道敏捷吸收，具有很高的生物利费用，健康志愿者口服给药后在体内90分钟即可到达最大血药浓度。消旋华法林的半衰期是36～42小时，经过结合血浆蛋白（首要是白蛋白）在体内循环，集合到肝脏后两种同分异构体经过不同的途径进行生物学转化。华法林的量效联系受遗传要素及环境要素的影响，包含细胞色素P450基因位点的骤变，肝酶对华法林S型异构体氧化代谢的生机。与野生型酶CYP2C9比较，肝酶的基因多态性现已被以为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发作率相关。
此外，遗传学要素、各种药物、饮食的影响，以及兼并的各种疾病都会搅扰华法林的药效。
华法林的抗凝效果遭到药代动力学要素的影响，药物的相互效果会影响其吸收及代谢铲除率，此外华法林的药效也可影响其止血效应。华法林抗凝效果的个别差异也与实验室查看的不精确性、患者的依从性以及医患之间交流相关。其它药物也可经过削减胃肠道对华法林的吸收或搅扰其铲除而影响华法林的药代动力学效应。例如，考来烯胺经过按捺华法林的吸收削弱其抗凝效果，某些药物也可经过选择性或非选择性途径按捺华法林的铲除然后增强其药效。选择性相互效果或许会影响华法林的R型或S型异构体的氧化代谢。临床上按捺S型华法林的代谢更为重要，由于华法林作为维生素K的拮抗剂其S型异构体比R型异构体药理学效应强5倍。保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苄啶-新诺明按捺S型华法林的铲除，然后增强华法林关于凝血酶原时刻（PT）的效果。相反，有些药物如西咪替叮和奥美拉唑能够按捺R型华法林的铲除，对运用华法林医治患者PT影响相对较弱。胺碘酮能够一起按捺华法林的R型或S型异构体的氧化代谢，然后增强华法林的抗凝效果。而某些药物如巴比妥类、利福平和卡马西平则经过添加肝脏铲除率而削弱华法林的抗凝效果。缓慢酒精成瘾也可经过相同机制添加华法林的铲除率，可是关于运用华法林医治的患者，即便饮用很多白酒对PT也没有显着影响。
华法林的药效学也遭到环境要素及遗传要素的影响。对华法林的天然耐药性在人类及鼠类均可见，对华法林天然耐药的患者其肝脏受体与华法林的亲和力削弱，为到达抱负的抗凝效应，一般需求运用惯例剂量的5-20倍。
由于凝血IX因子的骤变，往往PT没有过度延伸时也会引起出血。这种骤变率在人群中小于1.5%。发作这种骤变的患者在运用双香豆素医治过程中凝血因子IX的水平会显着下降，其它维生素K依靠性凝血因子水平也会下降30～40%。病理性凝血并不会反映在PT上，因此，凝血IX因子骤变的患者在华法林医治期间有出血的风险。华法林的铲除率随服药患者的年纪添加而呈现下降的趋势关于晚年患者或许会呈现药效增强的现象。
长时刻承受华法林医治的患者关于饮食中维生素K（首要来历于植物中的叶绿醌）的含量动摇很灵敏，许多食物中都含有叶绿醌。维生素K能够阻止华法林的抗凝效应，由于它能够经过旁路被复原为维生素KH2。健康人群及患者对维生素K的吸取都存在个别差异。为了减轻体重而食用很多绿色蔬菜或富含维生素K的饮食以及静脉运用过量维生素K的患者，由于添加维生素K的吸取，削弱了华法林抗凝效应。关于运用抗生素或静脉补液而没有弥补维生素K的患者以及存在脂肪吸收妨碍的患者，维生素K1的吸取削减则会增强华法林抗凝效应。肝功用不全的患者凝血因子组成削减，所以对华法林的反响增强。因发热或甲亢引起的高代谢状况很或许是由于促进了维生素K依靠的凝血因子的分解代谢而对华法林的反响增强。有些药物或许会经过按捺维生素K依靠的凝血因子的组成、添加其铲除率或搅扰其它凝血途径而影响华法林的药效学。现已证明第二及第三代头孢菌素能够按捺维生素K的转化循环；甲状腺素可增强凝血因子的代谢；氯贝特经过不知道的代谢途径增强华法林的抗凝效应。水杨酸的剂量大于1.5g/d及对乙酰氨基酚也增强华法林的抗凝效应，或许这些药物具有类似华法林的生物活性。肝素能够增强华法林的抗凝效应，可是医治剂量仅仅引起PT的轻度延伸。
有些药物如阿司匹林、非甾体抗炎药、大剂量青霉素经过按捺血小板功用，然后添加华法林相关出血的风险。在上述药物中，阿司匹林由于运用广泛及后续效应而倍受注重。阿司匹林和非甾体抗炎药可引起胃粘膜危害而添加上消化道出血的风险。当患者对华法林医治处于高灵敏状况（INR3.0-4.5）时，运用大剂量阿司匹林，则出血发作率添加。在两组研讨中，一组包含曾承受人工瓣膜置换术的患者，另一组为没有呈现临床表现的冠状动脉性疾病的高危人群，小剂量阿司匹林（100mg和75mg/d），联合或独自运用中低强度的华法林的抗凝效果，也会添加细微出血的风险。
红霉素和促进组成代谢的类固醇激素增强华法林的抗凝效应的效果机制尚不清楚。磺胺类和几种广谱抗生素会经过铲除患者体内菌群加重维生素K的缺少，然后增强华法林对饮食缺少维生素K患者的抗凝效应。
Wells等人严厉剖析了关于华法林与药物及食物之间相互效果的陈述。他把这种相互效果分为高度或许、或许及可疑三类。强有力的依据标明在承受研讨的81种食物和药物中有39种与华法林存在相互效果；17种增强华法林的抗凝效应，10种按捺华法林的抗凝效应，有12种则对华法林的抗凝效应没有任何影响。也有报导许多药物与口服抗凝剂存在相互效果，或许改动华法林对PT的影响。最近的一项谈论强调了新药上市后监管的重要性，如celecoxib，该药在二期临床实验中标明与华法林无相互效果，但在临床运用中却呈现数例关于增强华法林抗凝效应的病例陈述。这一谈论也引起关于对既往很少注重的中草药与药物潜在相互效果的注重。依据这些原因，关于承受华法林医治的患者联合运用其它药物包含中草药时应该惯例测定INR。
华法林的抗血栓效果
传统观念以为，华法林的抗血栓效果源于抗凝效应，华法林经过削减4种维生素K依靠性凝血因子而发挥其抗血栓效果。最新的依据标明华法林的抗凝效果与抗血栓效果不同。关于抗血栓效果而言，凝血酶原Ⅱ因子、或许还有Ⅹ因子的削减要比Ⅶ、Ⅸ因子削减更重要。这一结论是经过以下实验调查得到的：榜首，40年前Wessler和Gital仿制家兔血栓模型，调查到华法林的抗血栓效果需求6天，而抗凝效果在2天内即可发作。华法林抗血栓效果需求凝血酶原Ⅱ因子的削减，发作抗凝效应的其他维生素K依靠性因子的半衰期仅有6到24小时，而凝血酶原Ⅱ因子的半衰期长达60到72小时；第二，在安排因子诱导的血管内凝血的家兔模型中，华法林的维护效果首要取决于凝血酶原水平的下降；第三，Patel等人证明脐带血构成的血栓比母体血构成的血栓所发作的纤维蛋白肽A显着削减，而脐带血的凝血酶原的含量仅是母体的一半。华法林经过下降凝血酶原水平发挥抗血栓效果的观念还与下列研讨成果共同，凝血酶是血栓构成的重要调理因子，凝血酶原水平的下降能够削减凝血酶和纤维蛋白的生成，然后削减血栓构成的时机。
在医治血栓过程中，联合运用华法林和肝素时，应该以华法林经过削减凝血酶原的水平发挥抗栓效果为依据，直到PT（INR）值延伸到医治规模。由于凝血酶原的半衰期长达60到72小时，华法林与肝素联合运用至少4天。此外，在华法林医治中凝血酶原本身抗原水平比PT值更能反映其抗血栓活性。在开端医治时华法林应给予保持量（5mg/d）而不是负荷量。华法林初始剂量5mg或10mg，下降凝血酶原水平的程度是类似的，但初始给予10mg负荷剂量更易下降抗凝蛋白C的水平，并且易对患者形成抗凝效果过强（INR>3.0）。
口服抗凝医治的监测、副效果及其处理
监测抗凝强度
PT是用来监测口服抗凝医治的最常用实验，经过向含有枸橼酸盐的血浆中参加钙和凝血活酶进行检测。PT可反映出3种维生素K依靠因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ的削减，且削减程度与凝血因子的半衰期相关。Ⅶ因子的半衰期大约6小时，因此，在华法林开端医治的开始几天，PT值首要反映了Ⅶ因子的削减，随后由于Ⅹ因子和Ⅱ因子的削减，致使PT延伸。
传统的凝血活酶是指从肺、脑和胎盘等安排中提取的磷脂蛋白，包含安排因子和磷脂，后者能够增强Ⅶ因子对Ⅹ因子的激活效果。由于凝血活酶的来历、磷脂化及组成的个别差异，凝血活酶关于华法林抗凝效果的灵敏性不同。凝血活酶对华法林诱导的凝血因子改变的灵敏性，反映了Ⅶa/安排因子复合物激活Ⅹ因子的活性强度。凝血活酶的灵敏性可经过测定世界灵敏指数（ISI）来标明。
仅用PT比率（患者的PT值与正常对照组的PT值之比）监测华法林医治不行精确，由于凝血活酶对华法林的灵敏性改变较大。凝血活酶灵敏程度的不同导致不同国家口服抗凝医治剂量的差异，北美人群对凝血活酶的灵敏性较高，可是灵敏者和不灵敏者却一向运用相同的凝血活酶制剂。由于对这些问题的知道促进了INR规范的开展，该规范的运用进步了口服抗凝医治的安全性并使监测简便易行。
Poller和Kirkwood曾对PT规范的运用进行了回忆性论述。1992年，在美国运用的凝血活酶的ISI值为1.4到2.8之间；随后，ISI值较低的更为灵敏的凝血活酶在美国和加拿大进入临床运用。在1982年被选用的INR校对公式，经过把各地丈量的凝血活酶的PT比率转化成INR，用于实验陈述的规范化，核算办法如下：INR=（患者PT/正常PT均匀值）ISI或许logINR=ISI•Log（患者PT/正常PT均匀值），ISI值标明各地实验室监测PT所用的凝血活酶的世界灵敏指数。ISI反映了凝血活酶对维生素K依靠的凝血因子削减的灵敏程度，凝血活酶越灵敏，ISI值越小。
大部分制作商都供给凝血活酶的ISI值，INR规范现已被北美各医院广泛运用。重组安排因子凝血活酶的ISI挨近1.0，这使PT比率根本等于INR。依据美国的一项大规模的抗凝临床调查，1991年到1997年，在美国INR规范的执行情况从21%添加到97%，可是跟着INR规范的广泛运用也暴露了一些问题，以下做一扼要介绍。
如上所述，INR值是以ISI为根底，从承受安稳抗凝剂量医治至少6周的患者血浆测得的，因此，华法林医治的前期INR值不牢靠，尤其是从不同的实验室取得的成果其可信度更差。即便如此，INR依然比未经转化的PT比值牢靠，故在华法林医治的开始阶段和保持阶段仍引荐运用INR值。有依据显现在凝血因子生成妨碍的肝脏疾病患者INR依然是较为牢靠的目标。
理论上，检测INR时运用ISI值较小的凝血活酶能进步INR的精确度，但实验室研讨标明其精确度仅有少数进步，而运用ISI值大的凝血活酶可发作较高的变异系数。经过用去除了维生素K依靠凝血因子的冰冻血浆规范化仪器，能够削减ISI值的变异。由于INR是经过人工观测血凝及数学核算所得到的，其精确性遭到大多数实验室运用的主动血凝检测仪的影响。所以，美国病理学会引荐实验室运用高敏（ISI<1.7）凝血活酶试剂或许运用已断定ISI值的凝血活酶/测定仪配套检测器。
由制作商供给的凝血活酶的ISI值并不肯定精确，它能够影响丈量成果的牢靠性。各地实验室可经过运用认证的PT值测定一些血浆标原本校对仪器的ISI值。运用至少20个以上健康个别的新鲜血浆测定得到均匀正常血浆PT值，并且一个实验室运用的认证的PT值是稳定不变的。由于PT值的散布对错正态的，因此主张运用对数转化和几何均数核算。每新换一批凝血活酶试剂时，都应该运用从前测定过PT值的同一台机器测定PT均匀值。
用于血浆抗凝的梮橼酸浓度也能够影响INR，一般高梮橼酸浓度（≥3.8%）导致高INR值。采血量缺乏时，由于梮橼酸相对过量，能够使PT值假性延伸，运用含有3.2%梮橼酸的血液收集管能在必定程度上处理这个问题。
狼疮患者运用抗凝剂时，能够延伸APTT，但一般依据试剂的不同，仅仅细微延伸PT时刻。所以引荐选用测定凝血酶原活性和本身凝血酶原浓度的测定办法来替代。可是监测狼疮患者的最抱负的实验办法尚不清楚。
