近年来,直肠癌的医治战略发生了很大改变,多学科的参加使直肠癌的效果得到极大进步。其间同步放化疗理念的提出、术后同步放化疗转向术前同步放化疗,使更多的患者进步了部分操控率、防止放化疗的不良反应,一起可使一部分保存肛门无望的患者有保存正常器官的或许,因而可手术切除直肠癌的术前同步放化疗现在是规范医治,是值得广泛推广使用的一项医治手法。
1.直肠癌术前、术后放疗
直肠癌术前放疗的生物学长处在于:①肿瘤缩小,淋巴结搬运数目削减,削减术中肿瘤栽培;②术前小肠未粘连固定,且在腹膜反折以上,小肠照耀少,肠粘连、肠穿孔、出血的时机削减;③术前血供丰厚,放射敏感性较高;④添加保存括约肌功用的概率;⑤下降分期,进步切除率;⑥进步部分操控率。
20世纪六十年代,美国首要开端了Ⅱ、Ⅲ期直肠癌术前放疗的测验,进行了多项Ⅲ期临床试验。2001年结直肠癌协作组对1987年之前的28组随机对照研讨中的22个进行了荟萃剖析,成果显现:术前放疗、术后放疗与单纯手术比较均能下降部分复发危险及癌症相关死亡率。等效放射生物学剂量(BED)≥30 Gy时,术前放疗不只能够下降部分复发率和癌症相关死亡率,还能够进步生计率,不同有统计学含义。Joakim Folkessom等人2005年报导的SRCT(术前5×5短阶段放疗)长时刻随访的成果则指出:术前放疗进步了长时刻生计率,进步了肿瘤相关生计率,下降各期部分复发率,且女人获益更大。2011年报告了荷兰随机分组研讨12年的随访成果,术前短程放疗与单纯全直肠系膜切除术(totalmesorectal excision,TME)比较,明显下降10年部分复发率(5%∶11%,P <0.000 1)和远地搬运率(26%∶32%,P =0.03),关于环周切缘(CRM)阴性、术后分期为Ⅲ期者,术前短程放疗还能够明显进步5年总生计率(50%∶40%,P =0.032)。别的,荷兰研讨对不同的肿瘤原发方位进行了效果剖析,直肠肿瘤间隔肛门5~10 cm者能够从术前短程放疗中获益(5年部分复发率:3.7% ∶13.7%,P <0.001),而0~5 cm和大于10 cm的直肠癌,均不能从术前放疗中获益。
由此可见,术前放疗关于下降分期、进步切除率、进步部分操控率是有用的,特别关于中低位直肠癌患者。亚组剖析,部分患者还可从中得到长时刻生计的获益。与术前放疗比较,直肠癌术后单纯放疗也能够下降部分复发率,可是并未进步长时刻生计率。
2.术前、术后同步放化疗
鉴于在其他肿瘤医治中同步放化疗成功的经历,直肠癌术前、术后也开端测验同步放化疗。美国进行的一系列研讨标明,术后同步放化疗与单纯手术、术后单纯化疗或单纯放疗比较,不只能够明显下降部分区域复发率,还能够明显进步长时刻生计率,因而,从20世纪九十年代以来,Ⅱ/Ⅲ期直肠癌承受低位前直肠癌切除术(DIXON手术)或腹会阴联合切除术(Mile’s手术)的患者,均应该在术后承受同步放化疗和辅佐化疗,这成为规范的医治形式。
可是,由于术后同步放化疗的近期和远期急慢性不良反应较重,部分患者较难承受,欧洲各国、特别北欧学者共同致力于可手术切除直肠癌的术前同步放化疗的研讨,特别是在TME根底上的术前同步放化疗。
FFCD 92-03以及EORTC 22921在1993年至2003年进行了术前放疗与术前同步放化疗的研讨,成果均显现:在可手术切除的直肠癌患者中,术前同步放化疗较术前放疗比较进一步进步了病理完全缓解率(PCR)、部分操控率,下降了病理分期,但无长时刻生计获益,也未能进步肛门括约肌保存率。
2004年德国研讨、2009年MRC研讨以及美国NSABP R-03研讨为术前同步放化疗的价值作出了最好的诠释。在德国的研讨中,可手术切除的Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者随机分为两组:一组承受术前同步放化疗,另一组承受术后同步放化疗,手术均为TME。在完结长时刻随访后,承受术前同步放化疗的患者不只长时刻生计率与术后同步放化疗者类似,部分区域复发率在术后同步放化疗的根底上下降了50%,也就是说从13%左右下降到6%左右,而且一部分患者医治前被以为不能保存肛门,经过术前放化疗得到保存肛门的时机。一起,承受术前放化疗的患者急慢性不良反应明显低于承受术后同步放化疗者,而围术期的并发症发生率在两者亦无明显不同。因而,术前同步放化疗成为可手术切除Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者的另一个规范医治手法,而且由于术前同步放化疗的许多优势,NCCN(National Comprehensive Cancer Network,美国国立归纳癌症网络)医治攻略优先引荐术前同步放化疗为Ⅱ/Ⅲ期直肠癌的规范医治形式。关于不行手术切除的直肠癌,挪威2008年报导的一项随机对照研讨显现:术前放疗联合化疗[5-氟尿嘧啶(5-FU)+亚叶酸钙(LV)]较单纯术前放疗比较,能够进步Ro切除率、部分操控率、至疾病发展时刻以及癌症相关生计率。
由此可见,关于可手术切除的Ⅱ/Ⅲ期直肠癌,周全的归纳医治是确保效果的仅有办法,术前同步放化疗+TME手术+全身化疗是榜首推选的规范医治形式,手术+术后同步放化疗+辅佐化疗是第二挑选。在充沛认识到术前、术后同步放化疗好坏后,应首选术前同步放化疗。
3.直肠癌同步放化疗的化疗计划的挑选
3.1 卡培他滨和奥沙利铂
卡培他滨是一种口服的5-FU的前体药物,自身没有或只要很小的细胞毒性。它进入人体后经过三种酶、三个过程被激活,成为氟尿嘧啶,而且在肿瘤安排中有较高的氟尿嘧啶浓度,一起口服给药,便于患者在家服用,是更易于患者承受的化疗药物。在晚期结直肠癌以及结肠癌彻底治愈术后辅佐化疗的多项Ⅲ期临床研讨中,证明卡培他滨单药化疗的效果不劣于5-FU/CF的惯例计划。在同步放化疗范畴,多项Ⅰ期临床研讨显现了卡培他滨在1600 mg/(m2.d)和1 650 mg/(m2.d)用量时联合术前放疗的安全性,而Ⅱ期的研讨则证明了卡培他滨术前同步放化疗与5-FU比较,降期率以及病理完全缓解率适当(9.2%~31%)。2009年NCCN亦引荐卡培他滨为放疗增敏剂,用于直肠癌术前同步放化疗。
2 0 1 1 年A S C O ( 美国临床肿瘤学会) 会上,NASBP R-04初次随机对比了卡培他滨同步放化疗和5-FU同步放化疗。这是一个2×2的研讨规划,除了上述研讨意图,还比较了单药卡培他滨/5-FU同步放化疗与加用奥沙利铂双药同步放化疗。研讨成果标明,卡培他滨与5-FU同步放化疗的病理完全缓解率无明显不同,两者3、4度不良反应率也类似,再一次证明卡培他滨可用于直肠癌术前同步放化疗.
3.2 卡培他滨和奥沙利铂
奥沙利铂是三代铂类,经过发生水化衍生物效果于DNA,构成链内和链间交联,然后按捺DNA的组成,发生细胞毒效果和抗肿瘤活性。研讨标明奥沙利铂联合继续氟尿嘧啶加四氢叶酸的计划(FOLFOX)不管在晚期结直肠癌一线医治中仍是在结肠癌术后辅佐医治中,效果均优于传统5-FU和四氢叶酸,成为结直肠癌化疗的规范计划。一系列的Ⅰ/Ⅱ期研讨标明,奥沙利铂与5-FU联合或与卡培他滨联合的同步放化疗,可获得9%~24%的病理完全缓解率,R0切除率为81%~100%。
奥沙利铂+卡培他滨或5-FU双药同步放化疗是否优于卡培他滨或5-FU单药同步放化疗?现在世界上至少4项前瞻性Ⅲ期随机分组研讨就该问题进行了研讨,包含STAR-01、ACCORD 12/0405、NSABP R-04、PETACC 6。前三项研讨均现已完结悉数患者的入组,并揭露报导了近期效果和急性不良反应。3项研讨的成果均显现,奥沙利铂+卡培他滨或5-FU双药术前同步放化疗与卡培他滨或5-FU单药同步放化疗比较,均未明显进步PCR,也没有到达明显降期意图,双药同步放化疗明显添加了3、4度不良反应。其间,ACCORD12/0405最近还报导了随访3年的成果,双药术前同步放化疗与单药比较,3年部分复发率(4%∶6%)、无瘤生计率(74%∶69%)、总生计率(均为88%)无明显不同。因而,现在直肠癌术前同步放化疗的规范化疗计划仍为卡培他滨或5-FU单药。
3.3 靶向医治联合同步放化疗
近年来,靶向医治与化疗联合医治晚期结直肠癌获得必定的效果,包含西妥昔单抗、贝伐单抗等。几个Ⅰ/Ⅱ期临床研讨显现,西妥昔单抗同步放化疗的PCR均缺乏10%,低于单纯术前同步放化疗,其详细原因尚不清楚。
贝伐单抗同步放化疗医治部分晚期直肠癌也有小样本的Ⅰ/Ⅱ期临床报导,PCR在13.3%~32%之间,可是贝伐单抗的首要不良反应是导致手术创伤的推迟愈合、吻合口瘘和出血,尽管发生率不高,但这是一个值得注意的问题。靶向医治与同步放化疗相结合的医治效果和使用远景,有待于大样本研讨,特别是随机对照研讨。
综上所述,直肠癌是需求多学科协作才干获得杰出效果的肿瘤疾病。可手术切除的Ⅱ/Ⅲ期直肠癌现已从曩昔的术后同步放化疗转为术前同步放化疗的医治形式。5-氟尿嘧啶类药物(5-FU或卡培他滨)同步放化疗是规范的医治计划,靶向药物是否能够协同同步放化疗的效果是往后研讨的方向。
