近期Headache杂志宣布总述，阐明晰偏头痛与脑卒中之间的联络。偏头痛可添加卒中的危险；血管病变、卵圆孔未闭、肺动静脉变形、动脉壁的危害（如急性动脉夹层）可呈现偏头痛前兆发生或卒中；两者之间的机制或与大脑超振奋以及播散性去极化的易理性添加有关。
偏头痛为缓慢间歇性头痛，发生继续时间为4~72小时，重度的单侧头痛常体现为搏动样，伴厌恶、畏光和/或畏声。1/3的偏头痛患者存在前兆神经系统症状，前兆期约为头痛发生前1小时。偏头痛的发病率在女人中为43%，男性为18%；但在青年期之前男女间发病率相似，均为4%。偏头痛为导致残疾排名前5位的疾病，依据2010年全球疾病担负研讨，可引起神经残疾全球担负的50%。
依据世界卫生安排的计算，脑卒中是全球排名第三的致死性疾病（在悉数逝世事情中占9%），脑卒中可引起长期残疾，占健康支出费用的2%~4%。在发展中国家脑卒中的逝世率为50~100/10万人/年，每年约有80万脑卒中患者，其间60万为新发患者。尽管脑卒中男性发病率高于女人；但在低于35岁和高于75岁的人群中，女人发病率高于男性。
脑卒中的危险因子分为可改动性危险（如高血压、糖尿病和吸烟）或固定性危险（如男性、高龄）。但是，与缺血性心脏病不同，危险因子仅能解说60%的卒中发病，而前者超越90%的发病可被危险因子所解说。因而，需求进一步断定和改动脑卒中新的危险因子（如偏头痛）。
一、偏头痛和脑卒中的临床联络
流行病学研讨标明，偏头痛（特别是前兆型）和脑卒中（缺血性和出血性）之间确有联络。临床和人群研讨显现，偏头痛或许是令缺血性脑卒中危险加倍的独立要素，在年青健康的前兆型偏头痛患者中特别如此；女人偏头痛缓则的脑卒中危险明显添加，而口服避孕药的偏头痛女人脑卒中危险添加至9倍。偏头痛患者添加的卒中危险，与偏头痛和血管疾病的遗传要素（如亚甲基四氢叶酸还原酶或血管严峻素转化酶基因的多态性）有关。
而神经印象学研讨标明偏头痛与缺血性脑卒中之间存在联络，偏头痛患者白质失常或梗死样病灶的发生率较高（整体比值比1.68）；风趣的是，在一些研讨中，白质高密度的程度与偏头痛发生的频率正相关，提示着两者之间的剂量-反响联络。
80%的卒中为缺血性，而20%为出血所造成的；最近一项归入1600名出血性脑卒中患者的meta剖析显现，前兆型偏头痛亦可添加出血性脑卒中（蛛网膜下出血和颅内出血）的危险。
二、脑的超振奋：偏头痛和脑卒中的一起联络
偏头痛和脑卒中的因果联络没有彻底断定。试验研讨提示，偏头痛或许诱导播散性去极化（spreading depolarization，SD），令脑部易受缺血性脑卒中的危害。
SD或许为前兆型偏头痛和脑卒中的一起机制，因Na+/K+-ATP酶活性受损，阳离子外流削减、内流添加或血管病变相关的缺血性危害，引起脑部超振奋所造成的。在啮齿类动物中，脑部小动脉的微血栓堵塞可诱发SD；在临床上，女人前兆偏头痛患者的外周循环中可检测到内皮微粒。SD的检测因其较好的阳性阴性猜测值，可作为临床前模型用于筛查偏头痛药物。
SD可被多种要素诱发（图1），常见的为KCL、电或机械影响。最近，Baca等人的研讨显现，SD还可被非侵入性光影响和星形胶质细胞的选择性激活所诱导。SD时，离子梯度被一过性损坏，且神经元膜阻抗并联分流、电活性损失、神经元肿胀随同棘突变形。
图1. SD的触发包含振奋性（灰色圆圈）和血管性要素（赤色圆圈）。细胞外K+浓度升高是重要事情；小鼠试验标明脑动脉的微栓子可引起SD，提示SD或许为偏头痛与脑卒中的一起联络。
在时间短充血2分钟后，SD可削减脑部血流长达2小时；充血可为神经元供给营养，协助神经元从SD诱发的离子和水的失衡中康复。随后，在长期的缺血状况下，血管反响和功能性激活均下降。这些由SD所引起的不同血管运动的程度和时程，依靠于多种要素。
与脑卒中的病理相似，经过星形胶质细胞钙离子水平、细胞外K+浓度、大电导Ca2+ 激活的K+ 通道（BK 通道）活性的改动，血管运动反响逐步变为重度的血管缩短。
在蛛网膜出血的动物脑片模型中，当环绕脑血管的星形胶质细胞足突内钙离子浓度超越500 nmol/L时，经过BK通道介导的K+外流，可引起平滑肌去极化和血管缩短。相反，星形胶质细胞足突钙离子浓度中度增高即可触发扩血管物质的开释。BK通道活性的添加，影响了小动脉内向整流钾通道（Ki）的活性，令脑本质内动脉的平滑肌超极化，进一步促进了血管扩张。
动物和人类试验均轻视了偏头痛和脑卒中中SD的重要性（图2）。
图2. 大脑超振奋或为偏头痛和脑卒中的一起联络，神经血管单元的动态相互效果是偏头痛和脑卒中重要的病理生理学改动。近期研讨显现，反映大脑超振奋的SD，不只参加偏头痛的发病机制，亦可添加偏头痛患者的卒中危险。
1. 偏头痛的播散性去极化
在Leao 初次描绘SD的3年前，Lashley估测其偏头痛的视觉前兆为一种沿着视皮质传达的电生理现象，速度为3 mm/分钟。1958年，Milner以为Lashley依据视网膜皮层投射所估测的视觉前兆就是SD。2001年，Hadjikhani的研讨证明SD在偏头痛前兆中扮演了重要的人物。
偏头痛患者视觉前兆时，高场强功能性MRI显现，血氧水平依靠的信号初始稍有增强，之后继续下降，反映出神经元活动的先添加后按捺；该信号的改动始于枕极，传达的速率与SD相似；提示SD和偏头痛受相同的要素调理。
男性性激素以及偏头痛的防备药物可按捺SD和偏头痛，而女人性激素可添加SD的易理性。偏头痛和SD也有一起的触发要素，如脑部小动脉的微栓子栓塞可引起SD、偏头痛乃至卒中。
SD也参加头痛。Moskowitz 和 Kraig的研讨显现，SD可引起三叉神经脊束核尾侧亚核神经元活性符号物cFos的上调，而cFos参加着头痛的危害感触器通路。近期的研讨标明，在30分钟的潜伏期后，SD可激活脑膜的危害感触器和三叉神经脊束核尾侧亚核内的三叉神经血管纤维，这与临床上头痛的前兆十分相似。
2. 脑卒中的播散性去极化
SD亦可见于卒中的缺血半暗带中。在脑缺血开始时，Na+/K+-ATP酶逐步失活可引起细胞外K+水平缓慢上升，直至到达SD的诱发阈值。SD经过影响O2和葡萄糖的耗费，加剧了缺血半暗带内的代谢失衡；经过血管的缩短效果恶化了脑安排内的血液灌注。
缺血诱导了脑安排自体平衡的改动，如NO下降，K+浓度倒置；因而在SD诱导电化学功能障碍后，缺血促进了神经元的危害。安排越缺血，则血管缩短反响越严峻，神经-血管之间的偶联越弱。
在试验环境下，高血氧或高血糖均不能康复血管反响，提示大脑灌注压或许较安排的能量状况更为重要。当神经元从SD后存活后，不能复极化的神经元可发生逝世。在大鼠中，重度缺血可导致皮质神经元和星形胶质细胞广泛坏死，而人工诱导的SD可逐步加剧坏死，提示神经元去极化可引起细胞逝世的级联反响，就算从离子失衡中康复也不代表神经元具有活性。
在硬脑膜下放置电极的电生理研讨必定了SD在脑危害或卒中患者中重复发生，但缺血诱导的SD在健康安排中则难以与正常SD相区别。缺血性SD与脑卒中患者的神经功能恶化有关，可加快代谢失衡，引起非缺血性安排的继发性危害。
3. 播散性去极化为偏头痛和脑卒中的一起联络
动物试验和人群研讨提示，对SD易理性添加可令偏头痛患者易受缺血和卒中危险的危害。有偏头痛史的出血性卒中患者，对缺血性神经危害和逝世的危险增高。表达人神经性（宗族性偏瘫型偏头痛）或血管性（伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病，CADASIL））偏头痛基因突变的小鼠，存在高频率的SD、动脉堵塞、卒中结局更差。
宗族性偏瘫型偏头痛1型（FHM1）由Cav2.1通道所造成的，该通道可将去极化激活的突触前Ca2+内流扩展，经过下降Cav2.1开发电压和推迟通道的失活添加谷氨酸的开释。FHM1转基因小鼠对SD的反响与临床上患者的前兆症状相似；对SD的易理性添加。大脑中动脉堵塞后，FHM1小鼠的缺氧性去极化呈现的更早，体现出接连性缺血诱导的SD。
添加的突触前Ca2+内流和振奋性神经递质谷氨酸的接连开释或可解说FHM1小鼠快速呈现且数量增多的SD；而FHM1小鼠低灌注区域的扩展与SD的频率相关；每次SD呈现时，缺血半暗带向梗死区交融，梗死面积不断添加，成果在弥散加权MRI上可见超急性梗死的加快发展。。
FHM1小鼠梗死区边际的皮质血流较高，提示安排的生计阈值增高（图3），梗死区脑安排血流削减至缺血前基线指的45%；而野生型小鼠梗死安排血流削减至34%。
血管性Notch3 R90C基因变异（可引起人偏头痛相关综合征CADASIL）的小鼠，可呈现相似的、重度卒中的体现。与FHM1 小鼠相似， TgR90C小鼠对SD的易理性较高，缺氧性去极化可前期呈现，缺血性去极化的频率添加，梗死面积增大，神经系统结局恶化；这些成果提示在疑似偏头痛的脑内，脑本质的病变机制（如安排去极化）对卒中危险的添加起着重要的效果。
图3. FHM1基因变异小鼠脑安排生计阈值的添加。在梗死48小时候，选用激光散斑比照成像反映脑血流（CBF）的改变。FHM1小鼠均匀安排生计阈值高于野生型小鼠（P = .048），提示前者更易受缺血的危害，需求更多血流，安排才干存活。*P <0 .05 。
全基因组相关研究显现，常见类型的偏头痛均有脑振奋性的添加。近期一项研讨比较了脑卒中患者弥散加权成像MRI，发现：与无偏头痛史脑卒中患者的比较，有偏头痛史的脑卒中患者更年青，女人居多，梗死多由于心源性栓子。偏头痛与小的皮质梗死相关，提示在偏头痛的大脑中，针对小的缺血性事情，安排的生计阈值添加。
其它研讨进一步证明了大脑超振奋可添加脑缺血的易理性。比如，癫痫患者发病年纪超越60岁也与脑卒中危险增高相关。在临床环境中证明动物试验，将有助于断定偏头痛为快速梗死发展的危险要素，而缺血半暗带的加快损失可意味着偏头痛患者急性卒中干涉的医治窗更为时间短。
大脑超振奋可解说现在文献中关于偏头痛与卒中联络的三种方式。
（1）偏头痛与脑卒中之间存在一起的病因。系统性剖析提示，卵圆孔未闭与偏头痛之间存在相关（比值比 2.5，95% 可信区间2.0~3.1），且与缺血性卒中之间亦有相关（比值比 2.9，95% 可信区间2.1~4.0）。微栓子经过心脏的右向左分流进入脑部血液循环，引起小动脉堵塞（失常栓塞），导致脑缺血和诱发SD/偏头痛，假使重度缺血还可发生卒中。
有国际间研讨（非盲非随机）显现，隐源性缺血性卒中和难治性偏头痛可从经皮封堵卵圆孔未闭的医治种获益，但尚无随机对照研讨证明其间的联络。
（2）原发性脑缺血性事情，如动脉夹层，可加快或诱发偏头痛发生，偏头痛与颈动脉夹层之间的机制或与临床上颈动脉夹层患者循环中“缄默沉静的”微栓子有关，而后者可引起缺血和诱发SD/偏头痛发生。据报道，自发性颈动脉夹层的卒中患者，偏头痛发生率增高；而TGFβR2基因突变引起的宗族性主动脉夹层的14名患者中， 其间10名患有偏头痛。
但上述大都研讨存在回忆性规划、样本量较小等缺陷，最近一项病例对照研讨，经过剖析多中心的“颈动脉夹层与缺血性脑卒中”的研讨数据，必定了偏头痛更常见于颈动脉夹层的患者。
（3）偏头痛作为缺血性卒中的直接诱因时，称为“偏头痛性脑梗死”，是稀有的卒中亚型，在年青患者中占悉数缺血性梗死的20%，女人发病率为其它卒中的2~3倍，首要累及后循环；其症状继续超越60分钟，神经印象上可见相关脑区的缺血性梗死；临床症状与其它卒中类型相异，发病前伴有典型的前兆。动物试验提示，转基因的偏头痛小鼠SD诱导的血流削减更为严峻；且枕叶是最易发生SD的皮质区域。
三、临床意义
本总述假定，偏头痛相关的大脑超振奋，可添加对脑缺血的易理性。假使该假定被临床试验证明，则应医治/防备偏头痛患者（特别是高卒中危险的患者）的大脑超振奋。
许多药物可影响SD的发生，比如一些麻醉和镇静药，可影响神经元振奋依靠性的离子稳态，对SD发生急性按捺。近期一项国际间多中心的回忆性剖析显现，抗振奋性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂氯胺酮可按捺创伤性脑危害、蛛网膜下腔出血或卒中患者的SD及簇状SD（≥3 SDs/3 小时）。
相似的， NMDA 拮抗剂 MK-801也可按捺缺血诱导的 SD，对FHM1基因突变小鼠的卒中有维护效果；与野生型小鼠比较，选用MK-801预处理的FHM1小鼠，卒中结局减轻。
尽管在动物试验中按捺NMDAR相关通路可维护卒中，但数个大规模的临床试验都未能在患者中证明该效应，原因或许与药物副效果及医治的窗口期较短有关。抗振奋性卒中医治对超振奋脑或有选择性的效果，可将患者分为有无偏头痛史进行亚组剖析进一步证明。阻滞SD传达至缺血安排周围对卒中的维护效果，或许对SD易理性增强的脑有用。
此外，防备性医治可缓慢减低SD的易理性，偏头痛的防备药物可缓慢按捺偏头痛患者的SD；也可在FHM1小鼠和野生型小鼠中按捺缺血诱导的SD，减小梗死面积，改进神经系统结局。
四、定论
临床和试验研讨提示，皮质超振奋是偏头痛和脑缺血易理性添加的一起发病机制。在脑卒中的试验研讨中，神经或血管性偏头痛基因突变（FHM1 和CADASIL）的小鼠模型显现，缺血诱导的SD发生更快、更为频频；且梗死灶继续扩展，临床上神经系统结局恶化；这些成果可被抗振奋性医治反转。
缺血性危害的易理性添加，可令偏头痛患者在轻度缺血时（无临床体现或仅为时间短性脑缺血发生）易于卒中。依据动物试验，使用药物按捺SD或许维护偏头痛患者免遭卒中的要挟。
